Политическая обстановка в Германии была крайне сложной и неустойчивой. Хотя Карл и был императором, но он не мог в полной мере проводить свою политику, так как слишком многие полагали, что она не отвечает их интересам. Не говоря уже о религиозных разногласиях, многие противились росту могущества династии Габсбургов, которую в то время возглавлял Карл. Среди них были и католики, опасавшиеся, что Карл под предлогом борьбы с лютеранством расширит свои владения, и потому не желавшие принимать участие в антипротестантском крестовом походе, который хотел организовать Карл. Кроме того, одним из самых влиятельных князей, оказывавших сопротивление Габсбургам, стал Филипп Гессенский, возглавлявший Шмалькальденскую лигу. По всем этим причинам император не сумел приостановить распространение протестантизма на землях, в которых по условиям Нюрнбергского мира его пропаганда была запрещена.

В 1534 году Филипп Гессенский отвоевал Вюртембергское герцогство у захвативших его католиков. Удостоверившись сначала в ходе дипломатических переговоров, что другие католические князья не намерены вмешиваться, Филипп напал на герцогство и вернул находившегося в изгнании герцога, объявившего затем о своей приверженности протестантизму. Жители герцогства, которые и ранее проявляли склонность к лютеранству, последовали примеру своего монарха.

Еще одним тяжелым ударом по германскому католичеству стала смерть в 1539 году герцога Георга Саксонского. Саксония состояла из двух частей – герцогства Саксонии и курфюршества Саксонии. Последнее при Фридрихе Мудром стало источником распространения лютеранских идей. Герцогство же Саксонское упорно их отвергало, а герцог Георг был одним из злейших врагов Лютера и его последователей. После смерти Георга сменивший его брат Генрих заявил о себе как о протестанте и пригласил Лютера проповедовать в своей столице Лейпциге, где тот когда-то встретился на диспуте с Экком.

В том же году, когда умер Георг Саксонский, протестантским стал и Бранденбург, и даже ходили слухи, что три церковных курфюрста, имевших право участвовать в выборах императора, архиепископы Трирский, Кельнский и Майнцский, хотят обратиться в протестантскую веру. Это дало бы протестантам неоспоримое большинство в коллегии курфюрстов по избранию будущего императора, состоявшей из четырех князей и трех архиепископов.

Карл, связанный участием в многочисленных военных конфликтах в разных частях мира, считал единственной возможностью создать противовес Шмалькальденской лиге в образовании союза католических князей. Им стала Нюрнбергская лига, основанная в 1539 году. К тому же политическая обстановка часто вынуждала также Карла идти на компромиссы для сближения позиций католиков и протестантов. С этой целью было проведено несколько встреч, которые, однако, не принесли почти никакого результата. Тем временем Шмалькальденская лига завладела землями Генриха Брауншвейгского, самого верного союзника императора на севере Германии, и герцогство стало протестантским. Несколько епископов, являвшихся также феодальными сеньорами и понимавших, что прихожане их епархий склоняются к лютеранству, секуляризовали свои владения, сделались наследственными сеньорами и заявили о своей поддержке протестантов. Разумеется, большую роль тут сыграли личные амбиции. Вместе с тем неоспоримо, что протестантизм пускал корни по всей Германии и что на протяжении свыше десяти лет власть и влияние императора и папы неуклонно уменьшались.

Однако вскоре протестантизм испытал несколько тяжелых ударов. Первым стало двоеженство Филиппа Гессенского. Князь, возглавлявший Шмалькальденскую лигу, был чистосердечным человеком, беззаветно преданным делу протестантизма. Но совесть у него была нечиста, так как в течение многих лет он не имел с женой супружеских отношений и при этом не находил в себе силы вести аскетическую жизнь. Он был не распутником, а человеком, которому не давало покоя половое влечение и которого мучило чувство вины за его недозволенное удовлетворение. Он обратился за советом к ведущим протестантским богословам, и Лютер, Меланхтон и Буцер (реформатор из Страсбурга) пришли к мнению, что Библия не запрещает полигамию и что Филипп может взять вторую жену, не разводясь с первой. Но это надо было сделать тайно, так как многоженство, не будучи преступлением в глазах Бога, выглядит таковым с точки зрения гражданского права. Так Филипп и поступил, но когда тайное стало явным, разразившийся скандал поставил Филиппа и богословов, давших ему такой совет, в крайне трудное положение. Все это обернулось не только резким падением его морального авторитета, но и ослаблением Шмалькальденской лиги, так как многие ее члены не хотели, чтобы Филипп и дальше возглавлял ее.

Вторым ударом стал отказ герцога Морица Саксонского присоединиться к лиге. Он считал себя протестантом, но хотел проводить собственную независимую политику. Когда Карл заявил, что борется не с протестантизмом, а с бунтом лютеранских князей, и обещал относиться к нему с особенным вниманием, Морис поверил императору и выступил против Шмалькальденской лиги.

Третьим ударом стала смерть Лютера в 1546 году. Хотя его авторитет значительно упал после крестьянского восстания и раскрытия двоеженства Филиппа Гессенского, Лютер оставался единственной фигурой, которая могла объединить протестантов под единым знаменем. Его смерть, наступившая вскоре после раскрытия двоеженства Филиппа, обезглавила протестантскую партию как в политическом, так и в духовном отношении.

Но самый тяжелый удар нанес император, получивший наконец свободу действий для вмешательства в германские дела и стремившийся положить конец упорному сопротивлению мятежных протестантских князей в отместку за веете унижения, которые он претерпел от них. Воспользовавшись растерянностью в рядах протестантов, Карл при поддержке герцога Морица вторгся в Германию и взял в плен Филиппа Гессенского и Иоганна Фридриха, сына и преемника Фридриха Мудрого.

Несмотря на одержанную военную победу, император понимал, что навязывать свою волю в религиозных вопросах уже поздно, и довольствовался заключением "Аугсбургского интерима", текст которого был составлен объединенной комиссией католических и протестантских богословов. По указу императора все немцы должны были подчиняться этому интериму (временному распоряжению), названному так потому, что он становился законом вплоть до созыва всеобщего собора для решения спорных вопросов. (Тридентский собор начал работу за три года до этого, в 1545 году, но папа и император были не в ладах, поэтому Карл отказывался признать законность этого собора.) Карл надеялся, вслед за своей бабушкой Изабеллой, реформировать церковь в Германии по испанскому образцу, что предполагало преследование злоупотреблений и стяжательства, распространение благочестивых порядков и знаний и запрет богословских отклонений. С помощью интерима он надеялся выиграть время, необходимое ему, чтобы начать реформы.

Но эта попытка законодательного вмешательства в вопросы совести не доставила удовольствия ни католикам, ни протестантам. Интерим встретил всеобщее неодобрение. Некоторые протестантские богословы наотрез отказывались исполнять его. В Виттенберге протестанты во главе с Меланхтоном составили видоизмененный вариант – "Лейпцигский интерим". Но и он оказался неприемлемым для большинства лютеран, обвинивших Меланхтона и его последователей в трусости. В ответ Меланхтон заявил, что надо отличать главное от второстепенного и что они пошли на уступки во второстепенных вопросах, чтобы иметь возможность проповедовать главное.

Как бы там ни было, Карлу не удалось воспользоваться преимуществами, полученными в результате Шмалькальденской войны. Многие германские князья, в том числе католики, протестовали против неподобающего обращения с Филиппом Гессенским и Иоганном Фридрихом Саксонским. Ходили слухи, что Карлу удалось взять в плен Филиппа, лишь запятнав свою честь. Протестантские князья, среди которых до войны царил разброд, объединились, дабы противостоять интериму. Достигнутые Карлом успехи были не по душе папе и французскому королю, предпринявшим дипломатические контрмеры.