Первым мужем Серовой стал её коллега по Театру рабочей молодёжи молодой актёр Валентин Поляков. Однако их совместная жизнь продлилась недолго и почти не оставила у Серовой никаких воспоминаний. Зато следующая любовь стала по-настоящему яркой и впечатляющей. Нового избранника Серовой знала вся страна: это был «сталинский сокол», Герой Советского Союза 28-летний лётчик Анатолий Серов.

Их знакомство произошло 3 мая 1938 года на вечеринке, которую проводил у себя дома лётчик, Герой Советского Союза Ляпидевский. Серов малость припозднился, а когда вошёл в комнату, к нему бросились с приветствиями все присутствующие. Повод был: месяц назад Серову в Кремле вручили орден Ленина и золотую звезду Героя Советского Союза. Некоторых из гостей Серов хорошо знал, но большинство присутствующих были ему незнакомы. В это число входила и Валентина Половикова, про которую Серов даже не слышал. Но спустя час, познакомившись с ней, лётчик уже всё про неё знал. Весь вечер они буквально не отходили друг от друга, танцуя один танец за другим. А когда пришла пора прощаться, Валентина пригласила Серова и Ляпидевского прийти завтра на её спектакль — «Бедность не порок». Так Серов впервые увидел Валентину на театральной сцене. После спектакля Серов повёз Валентину кататься по ночной Москве на своём роскошном «Крайслере-эмпериале», который в Москве был всего у нескольких человек. А уже спустя пару дней Серов сделал Валентине предложение руки и сердца. 11 мая молодые расписались. Жить они стали в гостинице «Москва», где у Серова был постоянный номер. Чуть позже они переедут в отдельную квартиру в Лубянском проезде. Там в конце того же года Серова забеременела. Однако ребёнка своего Анатолий так и не увидит.

11 мая 1939 года, в годовщину их свадьбы, при совершении испытательных полётов на самолёте УТИ-4, Серов разбился. А спустя ровно четыре месяца — 11 сентября — Серова родила мальчика, которого в честь отца назвали Анатолием. Однако встать вровень со своим легендарным родителем ему будет не суждено.

Как это ни парадоксально, но именно в том печальном 1939 году Серова стала знаменитой. На экраны страны вышел художественный фильм «Девушка с характером», где она сыграла центральную роль. Этот фильм принёс ей всесоюзную славу. Кинотеатры, где демонстрировался фильм, брались штурмом, в театры на её спектакли невозможно было достать билеты. Во многом этот ажиотаж был связан и с той трагедией, которую пережила Серова: всем хотелось воочию посмотреть на вдову легендарного Героя Советского Союза Анатолия Серова.

В декабре того же года Серова была приглашена в Кремль, где торжественно отмечалось 60-летие со дня рождения Сталина. Для 22-летней актрисы это было знаменательное событие. Она стремительно ворвалась в тогдашнюю кинематографическую жизнь, и нельзя было сказать, что чувствовала она себя там неуверенно. Однако когда два года спустя Серова закончила сниматься в своём втором фильме, её ждало серьёзное разочарование. Фильм «Сердца четырёх» не понравился Сталину, и его положили на «полку». Он увидел свет только в конце войны — в январе 1945 года.

После Серова мужем популярной актрисы стал ещё один известный человек. На этот раз это был молодой писатель Константин Симонов. Как и в случае с первым мужем, Серова познакомилась с ним в театре. В один из дней 1940 года Симонов пришёл на спектакль ТРАМа «Зыковы» по пьесе М. Горького, в котором Серова играла роль Павлы. Молодая актриса произвела на него такое впечатление, что в течение нескольких недель он приходил на каждый её спектакль и неизменно садился в первый ряд с букетом цветов. После спектакля цветы обычно вручались ей. Так произошло их знакомство. Видимо, потому, что для обоих это был уже не первый брак, они не торопились оформить свои отношения официально и несколько лет жили в гражданском браке. Однако на искренности их отношений это абсолютно не сказалось.

На долгие годы Серова стала Музой для молодого поэта и прозаика. Самым известным стихотворным посвящением Симонова своей жене стало «Жди меня», которое появилось в печати зимой 1941 года. В 1943 году на экраны страны вышел фильм с тем же названием, сценарий которого написал Симонов. В главной роли (жены лётчика Лизы Ермоловой), естественно, снялась Серова. Фильм рассказывал о верности в любви и дружбе, пронесённой сквозь суровые испытания войны.

В январе 1945 года на экраны страны вышел фильм «Сердца четырёх», который в своё время был положен на «полку». Однако четырёхлетнее пребывание на «полке» не повредило фильму, а даже наоборот — сослужило добрую службу. Послевоенный зритель с удовольствием принял добрую и непритязательную комедию о влюблённых, обеспечив ей кассовый успех. О Валентине Серовой вновь заговорили, её звезда вновь засияла на небосводе советского кинематографа.

После войны на фильмы о современности было наложено высочайшее табу, и кинематографисты взялись за постановку исторических картин, в основном биографических фильмов о жизни выдающихся деятелей. В одном из них — «Композиторе Глинке» — в 1946 году снялась и Серова. Роль у неё была небольшая, однако награда получилась весомая: фильм был удостоен Сталинской премии, а Серова получила звание заслуженной артистки РСФСР. Как вспоминает актриса Инна Макарова: «1946 год ещё больше упрочил славу Серовой и положение среди первых советских звёзд… Летом она побывала с Симоновым в Париже. У неё есть дом в Переделкине и роскошная квартира на улице Горького, где жизнь поставлена на широкую ногу — две домработницы, серебристый трофейный „Виллис“ с открытым верхом, который она водит сама, шумные застолья, которые собирают „всю Москву“…»

К сожалению, длилась эта красивая и счастливая жизнь недолго. Однако виновата в этом была исключительно сама Серова.

Летом 1949 года Серова и Симонов сменили место жительства: они сдали свою квартиру в доме на Ленинградском проспекте и переехали в центр, в дом № 19 на улице Горького (где был магазин «Наташа»). Там у них случилось прибавление семейства: родилась девочка, которую назвали Машей. По злой иронии судьбы, девочка родилась в 11-ю годовщину со дня гибели второго мужа актрисы Анатолия Серова — 11 мая 1950 года.

В июне того же года Серова ушла из Ленкома и перешла в Малый театр. Поступить так ей посоветовал Симонов, который собирался отдать в Малый свою новую пьесу, где его жена должна была играть главную роль. Но пьесу в театре не приняли, и Серовой пришлось довольствоваться более скромной ролью в другом спектакле. В итоге в этом театре она долго не задержалась и в январе 52-го ушла со скандалом.

После этого случая Серова запила. Симонов как мог пытался спасти жену, но у него это плохо получалось. Болезнь пустила слишком глубокие корни. К выпивке она пристрастилась ещё во время войны, но если тогда она пила, чтобы снять стресс, напряжение, то теперь это происходило от тоски и уныния. Как напишет в одном из своих писем Симонов: «У тебя, я знаю, есть чудовищная русская привычка пить именно с горя, с тоски, с хандры, с разлуки…»