В 1517 году старицкий князь стоял с войсками в Серпухове заслоном татарскому войску, которое двигалось прямо на Москву, и «ходило их тысяч с двадцать». Русские воеводы неограничились обычной обороной, а смело перешли в наступление и отразили набег, «мало их пришло в Крым, говорят, тысяч пять, да и те пешие и нагие». Только в 1522 году крымские татары посмели вновь нарушить границы России, но вновь были отброшены русскими войсками, одним из полков которых командовал князь Андрей Иванович. После этого старицкий князь не раз посылается с войсками отражать вражеские нашествия. В свой последний поход против врага князь Андрей Старицкий выступил в 1535 году. (48)

Взаимоотношения между великим князем Василием III и его младшим братом Андреем в этот период можно считать достаточно благополучным. Но затем их характер меняется. Боясь перехода династических прав по боковым ветвям московского великокняжеского дома, государь запрещал своим братьям вступать в брак. Но после рождения сыновей - Ивана (будущего Грозного) и Юрия -запрет был отменен. В 1533 году Василий разрешил 43-летнему Андрею Старицкому жениться на Ефросиний Хованской. В этом же году Василием III внезапно «смертельно занемог». По духовной грамоте наследником престола провозгласили малолетнего Ивана, а пока, до его совершеннолетия, государством должен был управлять регентский совет, куда и вошел старицкий князь.

Как свидетельствует Воскресенская летопись, начало конфликтов Андрея Старицкого с правительством Елены Глинской, относится к январю 1534 года. Это произошло на сороковой день после смерти великого князя. Андрей Иванович потребовал «прибавки» к своей вотчине новых земель «сверх отца своего благословения и чрез духовную грамоту», то есть по завещанию покойного Василием Ш. (49)

Получив отказ, князь Андрей покинул Москву. Сидя безвылазно в своем уделе, старицкий князь, по-видимому, хотел постепенно отойти от «государевых дел». Вывезти его из бездействия могло только какое-нибудь необычайное событие. Таким событием была смерть брата Юрия Ивановича, которого под разными предлогами вызвали в Москву и посадили в темницу.

В Старице, действительно, произошел страшный переполох, когда туда дошла весть о смерти князя Юрия в тюрьме. Все были охвачены невольным страхом, так как Елена Глинская и ее боярское окружение не постесняются при случае захватить старицкого князя. Это было ясно всем. Недаром в Москву доносят, что он недоволен великою княгинею, а в Старицу то и дело приезжают люди с рассказами о том, что им недовольны в Москве.

Во время разгара этих толков неожиданно прибыл гонец из Москвы, и предстал перед князем. Звали в Москву. Для старицкого князя сразу же стала дилемма- беда просто: не ехать- горе, а ехать - живым не вернешься. Но бездействовать в этой обстановке было нельзя. Старицкий князь велел сейчас же отписать в Москву, что он крепко нездоров, а потому прибыть туда не может.

Через несколько дней из Москвы прибыл лекарь Феофил. Осмотрев «больного», он доложил Елене, что «болезнь пустая - болячка на стегне, а между тем, лежит в постели». (50)

К князю Андрею прибыли новые посланцы из Москвы и снова застали его в постели. Получился тот же ответ: нездоров и приехать не могу.

Послали за ним в третий раз. Очередной приказ из Москвы уже носил конфиденциальный характер, чтобы ехать непременно, несмотря на недуг. В ответ князь Андрей писал, что «ты не веришь болезни нашей и за нами посылаешь неотложно: а прежде, госу-Дарь, токо не бывало, чтоб нас к вам, к государям, на носилках волочили». (51)

Трудно сказать, был ли старицкий князь действительно болен? Возможно, легкое недомогание он хотел представить более серьезным, чтобы не ехать в Москву и не повторить злополучную судьбу своего брата Юрия. Но здесь также ясно одно - ехать уже сейчас действительно было опасно: в Москве считали старицкого князя злоумышленником. Действительно, та дипломатическая игра, которую затеяла Елена Глинская, полностью оправдала себя. Обе стороны как бы проверяли друг друга и одновременно ждали, кто первым не выдержит. Не выдержал старицкий князь Андрей.

2 мая 1537 года, на православный праздник князей Бориса и Глеба, старицкий князь Андрей со своим войском вышел из своего удела. Что это - мятеж? Неужто удельная столица Старица собиралась померяться силой с самой Москвой?

В Москве действительно поняли всю опасность и серьезность старицкого мятежа, ведь князь Андрей с мятежным войском двинулся в сторону Великого Новгорода. Великокняжеские силы бросились, в буквальном смысле слова, вдогонку, ведь новгородцы, объединенные со Старицей, представляли для Москвы очень серьезную силу.

Но новгородцы не поддержали князя Старицкого, после чего он оказался в безвыходном положении. Окруженный со всех сторон князь Андрей сдался на милость победителю". Недолго прожил в тюрьме мятежный князь: 10 декабря 1537 года он умер «страдальческую смертью». Перед тем как похоронить его, пришлось оттирать на теле умершего следы от железных оков. Его положили в усыпальнице великих и удельных князей - Архангельском соборе Московского Кремля, там, где покоились опальные, рядом с братом Юрием, умершим в той же тюрьме.