Рис. 10-4. Дифференциация популяции эволюционирующих репликаторов на хозяев и паразитов.

Возникновение паразитов как имманентное свойство систем репликаторов – не только предмет теории и моделирования. В знаменитых экспериментах Спигельмана и его коллег, описанных в главе 8, продемонстрирована та же тенденция в простейшей мыслимой ситуации, в которой единственный фактор отбора, действующий на эволюционирующую популяцию репликаторов (молекул РНК), – это необходимость распознавать репликазу и размножаться. В этих экспериментах геном РНК-бактериофага быстро теряет все кодирующие последовательности (включая самый большой ген, репликазу) и становится в полном смысле слова эгоистическим репликатором, малой РНК, состоящей почти исключительно из элементов, необходимых для репликации (Mills et al., 1973). Этот исход находится в полном согласии с интуицией и симуляционными результатами, которые показывают неизбежное возникновение паразитов. В современном мире вирусов такие эгоистичные репликаторы непрерывно возникают de novo и распространяются в форме так называемых дефектных интерферирующих вариантов вирусных геномов (продуцирующих дефектные интерферирующие частицы), которые особенно распространены среди РНК-вирусов (Bangham and Kirkwood, 1993). Дефектные интерферирующие производные вирусов успешно паразитируют на родительском вирусе.

Согласно гипотезе Красной Королевы [109] , коэволюционирующие системы паразит – хозяин могут поддерживать стабильную эволюционную траекторию, лишь постоянно изменяясь в непрерывной гонке вооружений. Хозяева развивают новые защитные механизмы, и паразиты отвечают, развивая механизмы взлома защиты, а также новые механизмы для атаки, уклоняющиеся от защиты, и так до бесконечности, если рассматривать эволюцию жизни в целом, или до вымирания хозяина либо паразита в каждом конкретном случае. Математическое моделирование происхождения и эволюции репликаторных систем не только неизбежно ведет к возникновению паразитов, но и показывает, что паразиты движут эволюцию механизмов репликации (Szathmary and Demeter, 1987). «Эта гонка вооружений – один из главнейших движущих факторов всей эволюции» (Forterre and Prangishvili, 2009). Справедливость этого утверждения кажется очевидной, если рассмотреть известные механизмы защиты и взлома защиты. Множественные, многослойные системы защиты составляют существенную часть геномов всех клеточных организмов, единственное исключение – некоторые внутриклеточные паразиты; с другой стороны, взлом защиты – одна из основных функций генов у вирусов с большими геномами.

У прокариот ассортимент противовирусной защиты включает в себя систему специфического иммунитета CRISPR-Cas, которую мы затрагивали в главе 10; чрезвычайно разнообразные системы рестрикции-модификации (незаменимый инструментарий генетической инженерии); и, очевидно, большое разнообразие дополнительных, менее тщательно описанных антивирусных систем. Геномы прокариот содержат множественные «островки защиты от вирусов», которые обогащены за счет известных систем защиты, но также содержат многочисленные неизученные гены (Merkl, 2006). Во многих случаях при тщательном анализе белковых последовательностей этих незнакомцев обнаруживаются домены, типичные для защитных функций, например сильно изменившиеся рестрикционные ферменты и другие нуклеазы (Makarova et al., 2009b). Таким образом, остается мало сомнений в том, что осталось открыть еще немало новых систем защиты. Нет хороших оценок того, какая доля бактериального или архейного генома обычно предназначена для противовирусной защиты, и эти значения, вероятно, сильно варьируют, тем не менее у большинства непаразитических организмов, как можно ожидать, они довольно велики – порядка 10 процентов всего набора генов [110] .

Эволюционная динамика систем защиты может быть исключительно сложной, особенно у прокариот, потому что защитные механизмы, такие как CRISPR-Cas или системы рестрикции-модификации, не только препятствуют репликации эгоистичных элементов, но, более того, в целом предотвращают горизонтальный перенос генов (Marraffini and Sontheimer, 2008). Поскольку ГПГ – основной путь для введения новшеств среди архей и бактерий, а также, по-видимому, необходим для выживания бесполых микробных популяций (см. гл. 5), против систем защиты существует давление отбора. Вместе с движением по принципам Красной Королевы это давление – возможная причина эволюционной нестабильности систем защиты, особенно их чрезвычайно частой потери.

Защитные системы эукариот, разумеется, еще более разнообразны и сложны. Они включают в имеющийся почти у всех эукариот аппарат РНК-интерференции и различные другие механизмы врожденного и приобретенного иммунитета (в частности, система интерферона, стимулируемая дцРНК), которые мы не можем обсудить здесь детально. Следует упомянуть, что у эукариот ГПГ не играет роли, сравнимой с его ролью у прокариот, отсюда отсутствие давления отбора, направленного на устранение систем защиты, которые, следовательно, оказываются более устойчивыми в ходе эволюции. Взятые в совокупности, системы защиты занимают значительную часть любого эукариотического генома – достаточно вспомнить главный комплекс гистосовместимости и кластеры генов иммуноглобулинов у позвоночных или огромные кластеры генов стрессового ответа у растений.

Особый и поистине радикальный тип борьбы с паразитами – программированная клеточная смерть (ПКС), которая, по-видимому, происходит в различных формах у большинства клеточных организмов за исключением некоторых бактериальных паразитов. Наиболее хорошо описанные проявления этого феномена – изощренные системы ПКС животных и растений (также известные под названием «апоптоз» – в основном в применении к животным), в которых участвуют каскады самоубийственных протеолитических и нуклеолитических реакций и которые обычно запускаются вирусной инфекцией (а также другими паразитами и другими формами стресса). Существование ПКС у одноклеточных организмов, особенно прокариот, – более спорный вопрос (Bidle and Falkowski, 2004; Koonin and Aravind, 2002), но накапливающиеся свидетельства показывают, что токсин-антитоксиновая система у бактерий и архей все-таки запускает ПКС в ответ на вирусную инфекцию или другие формы стресса (Van Melderen, 2010) [111] .

В соответствии с законом Красной Королевы, вирусы никогда далеко не отставали от своих клеточных хозяев (кроме тех, что вымерли). Лучший известный тому пример – эукариотические вирусы с большими геномами, такие как поксвирусы или бакуловирусы: до половины генов у этих вирусов функционируют как устройства взлома защиты, действующие против всех уровней защиты хозяина. Основная стратегия взлома защиты, применяемая этими вирусами, проста и эффективна: вирус «крадет» ген, кодирующий компонент защиты хозяина. После мутирования в вирусном геноме белковый продукт этого гена превращается из эффектора в доминантно-не гативный ингибитор соответствующей системы защиты. Более маленькие вирусы не могут позволить себе сравнимый ассортимент генов взлома защиты, но тем не менее несут гены белков-охранни ков, которые по большей части участвуют в агрессии, например протеазы, расщепляющие белковые факторы, необходимые для трансляции РНК хозяина, но не вирусных РНК (Agol and Gmyl, 2010) [112] . На другом, более фундаментальном уровне знаменательное проявление эффекта Красной Королевы – быстрая антигенная вариация у некоторых вирусов, например вируса гриппа и ВИЧ, которая позволяет этим вирусам обгонять в развитии иммунный ответ хозяина.

Важно подчеркнуть, что паразиты и защитные системы связаны не только «геномными войнами», но также и более прямым путем: эгоистичные элементы систематически привлекаются для несения защитных функций, и в то же время защитные системы могут развить эгоистичные черты. Системы рестрикции-модификации традиционно расценивались как средства защиты; и, конечно, они делают бактерии устойчивыми к чужеродной ДНК. Однако эти системы также являются особого рода эгоистичными элементами (Kobayashi, 2001, 1998). Хотя они не кодируют никаких приспособлений для собственной репликации и потому не могут считаться настоящими эмигрантами в мир вирусов, они часто обитают на плазмидах, успешно входя, таким образом, в мир вирусов в качестве симбионтов плазмид (а эти последние точно принадлежат миру вирусов). Системы рестрикции-модификации делают клетки зависимыми от них самих и плазмид-носителей, способствуя, таким образом, собственной репликации. Токсин-антитоксиновые системы (см. гл. 5) обладают такими же свойствами. В более общем виде – хорошо известно, что и у бактерий, и у эукариот вирусы имеют тенденцию защищать хозяев от суперинфекции другими вирусами. Таким образом, взаимодействие между вирусами («геномными паразитами») и системами защиты хозяина – весьма сложная сеть с множеством петель обратной связи, занимающая центральное положение в эволюции как паразитов, так и хозяев.