Если проявления заболевания не поддаются лечению в течение семи-десяти дней, необходимо прогрессивно увеличивать дозу до тех пор, пока либо не проявится терапевтический эффект, либо не возникнут опасные побочные явления. В последнем случае приходится заменять одно лекарство другим, с иным набором побочных реакций (например, если хлорпромазин вызвал серьезную постуральную гипотензию, то его заменяют галоперидолом). Нежелательные побочные явления представляют собой единственное основание для замены одного нейролептика другим. Если полная доза одного препарата не дает терапевтического эффекта, вероятность того, что другой препарат будет эффективнее, весьма мала.

Лечение после острого эпизода

Эпизоды мании или острого органического психического расстройства обычно проходят в течение недель. С другой стороны, больные шизофренией часто нуждаются в лечении на протяжении многих месяцев или лет. Такая поддерживающая терапия может быть продолжением, но в меньших дозах, того перорального лечения, которое проводилось в остром периоде. В то же время больные шизофренией часто не принимают своих лекарств регулярно, ввиду чего употребляются препараты с постепенным высвобождением из депо. Они назначаются в виде внутримышечных инъекций. В начале лечения применяют пробную дозу, чтобы выяснить, вероятны ли серьезные побочные реакции при употреблении полной дозы; для флуфеназин-деканоата пробная доза составляет 12,5 мг. Поддерживающая доза затем определяется методом проб и ошибок. Обычно это доза 25–50 мг каждые 2–4 недели, причем желательно начинать с дозы в 25 мг каждые три недели. Важно определить наименьшую дозу, которая контролировала бы симптомы. Поскольку со временем она может снижаться, следует регулярно сопоставлять ее действие на симптоматику и побочные реакции. Нет необходимости постоянно давать антипаркинсонические препараты; если же они нужны, то лишь на несколько дней после инъекции депо-препарата (когда концентрация его в плазме крови наиболее высока).

Другим инъекционным препаратом замедленного действия является флупентиксол-деканоат. Сообщалось, что он в меньшей степени вызывает снижение настроения, чем флуфеназин, но эти сообщения не были подтверждены.

Информативный обзор, посвященный проведению долгосрочного антипсихотического лечения в психиатрии, предложен Shepherd и Watt (1977).

Хотя эти препараты не применяются в психиатрии непосредственно для лечения психических расстройств, они часто необходимы для коррекции экстрапирамидных побочных явлений нейролептиков.

Из группы средств, применяемых при лечении идиопатического паркинсонизма, для лечения вызванных нейролептиками экстрапирамидных симптомов применяются холинолитические препараты.

Существует много холинолитических препаратов, и нет убедительных критериев для выбора одного из них. Чаще всего в психиатрической практике применяются синтетические холинолитики — бензгексол (циклодол), бензтропин и проциклидин, а также антигистаминный препарат орфенадрин, который, по некоторым данным, обладает также свойством повышать настроение. Для лечения острой дистонии показано применение инъекционного препарата биперидена.

В больших дозах эти препараты могут вызывать острый органический синдром, особенно у пожилых. Их антихолинергическое действие может суммироваться с таким же действием нейролептиков, что приводит к преципитации глаукомы или к задержке мочи (у мужчин с гипертрофией простаты). Возникают также сонливость, сухость во рту, запоры. Эти эффекты имеют тенденцию к снижению при продолжении приема препарата. Имеются некоторые указания на то, что антипаркинсонические препараты повышают вероятность развития поздней дискинезии при длительном лечении нейролептиками.

Антипаркинсонические средства могут активизировать энзимы печени, метаболизирующие нейролептики, ввиду чего содержание последних в плазме может снижаться.

Как уже упоминалось, антипаркинсонические средства не следует применять рутинным образом, поскольку они увеличивают риск поздней дискинезии. Пациенты, получающие инъекции нейролептиков пролонгированного действия, нуждаются обычно в применении антихолинергических препаратов только в течение нескольких дней после инъекции (если вообще нуждаются). Были сообщения о возникновении зависимости от бензгексола (циклодола), — возможно, в связи с его повышающим настроение действием (см., например, Harrison 1980). Обычной практикой является назначение бензгексола в дозе 5–15 мг в день (в 3–4 приема) или орфенадрина в дозе 50–100 мг три раза в день.

Антидепрессанты обладают терапевтическим действием при депрессивном расстройстве, но не вызывают немедленного повышения настроения, как это происходит при приеме амфетамина. Сообщалось, что антидепрессивными свойствами обладают две группы лекарств. Одна из них представлена трициклическими антидепрессантами и соответствующими родственными соединениями. Первый из этих препаратов — имипрамин — клинически испытывался Kuhn (1957). Другая группа состоит из ингибиторов моноаминоксидазы; несмотря на многолетнее употребление, их антидепрессивное действие продолжает дебатироваться. В этой главе вначале описываются трициклические и родственные им соединения, затем — ингибиторы моноаминоксидазы и, наконец, — L-триптофан, соединение с весьма неопределенными антидепрессивными свойствами.

Фармакология

Трициклические антидепрессанты называются так, поскольку их химическая формула содержит три связанных кольца, к которым присоединена боковая цепочка. Их антидепрессивные свойства зависят от срединной кольцевой структуры, а сила действия и седативные свойства обусловлены отличиями в боковой цепочке. Если прибавляется четвертое кольцо, препарат называется тетрациклическим. Клиницист может рассматривать тетрациклические лекарства не как отдельную группу, а скорее как вариант трициклических препаратов. Было произведено много разновидностей трициклических и тетрациклических лекарств, в основном по коммерческим соображениям. Они незначительно различаются по своему терапевтическому действию, хотя различия в их побочных эффектах должны учитываться клиницистом. Считалось, что терапевтическое действие этих лекарств связано с их общим свойством увеличивать поступление норадреналина или серотонина на рецепторы постсинаптических нейронов посредством блокирования обратного захвата этих нейротрансмиттеров в пресинаптические нервные окончания. Однако у некоторых антидепрессантов (например, иприндола и миансерина) этот эффект не очень сильный, и в любом случае он наступает раньше и быстрее, чем терапевтический эффект (который проявляется через две недели или более). Известно, что антидепрессанты обладают и другими фармакологическими эффектами, помимо торможения обратного захвата медиаторов из синаптической щели. Эти эффекты характеризуются снижением чувствительности альфа-2-адренергических ауторецепторов (стимуляция этих рецепторов снижает выброс норадреналина в синаптическую щель, а блокада повышает его), уменьшением постсинаптической бета-адренергической чувствительности и усилением серотонинергической функции. Интегральное действие этих эффектов трудно определить. Таким образом, терапевтический эффект, несмотря на многолетние исследования, не может быть вполне объяснен. (См.: Heninger et al. 1983а — обзор.)