В 1743 году Дидро женился на Анне-Туаннете Шампьон, содержавшей вместе с матерью полотняную лавку. Брак не мешал ему увлекаться другими женщинами. Наиболее глубокое чувство он испытал к Софи Воллан, с которой познакомился в середине 1750-х годов; привязанность к ней он сохранил до самой смерти. Первое время после женитьбы Дидро зарабатывал переводами. Тогда же были написаны первые его работы, свидетельствовавшие не столько о зрелости, сколько о смелости начинающего автора. Судя по ним, к 1749 году Дидро уже был деистом, а затем убежденным атеистом и материалистом. Вольнодумные сочинения Дидро послужили причиной его ареста и заключения в Венсеннский замок с июля по октябрь 1749 года.

В начале 1740-х годов у парижского издателя А.Ф. Ле Бретона появилась идея перевести на французский язык «Энциклопедию, или Всеобщий словарь ремесел и наук» англичанина Э. Чемберса. Ле Бретон и его компаньоны (А.К. Бриассон, М.А. Давид и Дюран) после неудачного опыта с первым главным редактором — аббатом Ж.П. Де Гуа де Мальвом — решились в 1747 году доверить свое начинание Дидро и Д'Аламберу. Неизвестно, кому в точности — Дидро, Д'Аламберу или аббату де Гуа — принадлежала идея отказаться от публикации слегка измененной версии английского словаря и подготовить самостоятельное издание. Но именно Дидро придал «Энциклопедии» тот размах и полемический запал, который сделал ее манифестом эпохи Просвещения.

На протяжении последующих 25 лет Дидро оставался во главе разросшейся до 28 томов (17 томов статей и 11 томов иллюстраций) «Энциклопедии», которую ему удалось провести через все рифы. А их было немало: и уже упомянутое тюремное заключение в 1749 году, и приостановка публикации в 1752 году, и кризис в 1757–1759 годах, приведший к уходу Д'Аламбера и временному запрету издания, и фактическая цензура последних 10 томов Ле Бретоном.

В 1772 году первое издание «Энциклопедии» было в основном завершено; в ней сотрудничали, помимо Дидро (он написал ок. 6000 статей) и Д'Аламбера, такие деятели эпохи Просвещения, как Руссо, Вольтер, Монтескье, Гольбах. Кроме того, статьи по конкретным разделам писали мастера и знатоки своего дела: скульптор Э.М. Фальконе, архитектор Ж.Ф. Блондель, грамматики Н. Бозе и С.Ш. Дю Марсе, гравер и рисовальщик Ж.Б. Папийон, естествоиспытатели Л. Добантон и Н. Демаре, экономист Ф. Кенэ. Итогом явился универсальный свод современных знаний.

Одной из новаторских черт «Энциклопедии» было то, что в статьях на политические темы ни одной из форм правления не отдавалось предпочтения, похвалы Женевской республике сопровождались оговоркой о том, что такая организация власти подходит лишь стране с небольшой территорией. Одни статьи (точнее, их авторы) поддерживали ограниченную монархию, другие — абсолютную, видя в ней гаранта всеобщего благоденствия. За подданными признавалось право сопротивляться деспотам, а королям вменялось в обязанность подчиняться закону, отстаивать веротерпимость и помогать бедным. Критикуя образ жизни вельмож, «Энциклопедия» признавала, однако, необходимость социальной иерархии в обществе (статья «Роскошь» Ж.Ф. де Сен-Ламбера). Буржуа критиковались за жадность и тягу к приобретению должностей, а откупщики и финансисты признавались паразитической частью третьего сословия. Желая содействовать облегчению участи простого народа, энциклопедисты не призывали, однако, к установлению демократии во Франции; они обращались именно к правительству, когда говорили о необходимости справедливого налогообложения, реформы образования, борьбы с нищетой.

В 1751 году Дидро опубликовал «Письмо о глухих и немых в назидание тем, кто слышит», рассматривая в нем проблему познания в контексте символики жестов и слов. В «Мыслях об объяснении природы» (1753 год), Дидро с позиций сенсуализма полемизировал с рационалистической философией Декарта, Мальбранша и Лейбница, в частности с теорией врожденных идей, видя в накопленных к концу XVIII века научных знаниях основу нового, опытного истолкования природы.

По своим политическим воззрениям Дидро был сторонником теории просвещённого абсолютизма. Подобно Вольтеру, он не доверял народной массе, неспособной, по его мнению, к здравым суждениям в «нравственных и политических вопросах», и считал идеальным государственным строем монархию, во главе которой стоит государь, вооружённый всеми научными и философскими знаниями. Дидро верил в благотворность союза монархов и философов.

В этом смысле интересно вспомнить о взаимоотношениях философа с российской императрицей Екатериной II, которая, едва вступив на престол, предложила Дидро перенести в Россию издание «Энциклопедии», испытывавшее немалые трудности во Франции. За жестом императрицы скрывалось не только желание упрочить свою репутацию, но и стремление удовлетворить интерес российского общества к «Энциклопедии». В России вышли на протяжении XVIII века 25 сборников переводов из «Энциклопедии».

Отклонив предложение Екатерины II, Дидро не лишился ее благосклонности. В 1765 году она приобрела его библиотеку, выплатив ему 50 тысяч ливров и предоставив право пожизненного хранения книг в своем доме в качестве личного библиотекаря императрицы.

В 1773 году Дидро по приглашению Екатерины II посетил Россию. Он прожил в Петербурге с октября 1773 года по март 1774 года, был избран иностранным почетным членом Петербургской Академии наук. Когда Дидро приехал в Петербург по приглашению Екатерины II, она обласкала мыслителя, беседовала с ним целыми часами, но скептически отнеслась к его проектам об уничтожении роскоши при дворе, обращении освободившихся средств на нужды народа и о всеобщем бесплатном обучении. Знаменитый философ получил от Екатерины крупную сумму денег за свою библиотеку, причём она была оставлена в его распоряжении, и Дидро выплачивалось определённое жалование за заведование этой библиотекой. По возвращении во Францию Дидро написал ряд сочинений, посвященных перспективам приобщения России к европейской цивилизации. Скептические высказывания в его «Замечаниях» на наказ Екатерины II (целиком были изданы в 1921 году) вызвали ярость Екатерины (рукопись была доставлена в Петербург уже после смерти философа).

Провозглашенные Дидро философские и эстетические принципы проявились и в его отношении к изобразительному искусству. Обзоры парижских «Салонов» Дидро помещал с 1759 по 1781 годы в «Литературной корреспонденции» своего друга Ф.М. Гримма, рукописной газете, рассылавшейся по подписке просвещенным европейским монархам и владетельным князьям. «Салоны» Дидро также не были напечатаны при его жизни; они выходили постепенно в течение 1795–1857 годов и лишь в 1875–1877 годах были впервые собраны воедино в собрании его сочинений.