С 1902 года при миссии действовала школа с интернатом.

В 1904 году в Петербурге при активном участии архимандрита Кирилла учреждено Кирилло-Сергиевское Урмийское братство, целью которого являлось содействие утверждению православия в Урмии и обращению несториан в православие.

6 августа 1904 года о. Кирилл хиротонисан во епископа Гдовского, третьего викария Санкт-Петербургской епархии. Хиротонию совершили архиепископ Финляндский и Выборгский Николай (Налимов), епископ Владикавказский и Моздокский Владимир (Сеньковский), епископ Вологодский и Тотемский Алексий (Соболев).

Был одним из ближайших сотрудников петербургского митрополита Антония (Вадковского), с которым был знаком еще со времени учебы в Академии, в которой тогда будущий владыка Антоний занимал пост инспектора (владыка Антоний также рукоположил его в священники).

Отличался принципиальным характером: совершая в 1909 года Крещенское богослужение в присутствии царской семьи, владыка отказался выполнить требование полиции и освящать кипяченую воду. Как принято, была освящена речная вода.

С 30 декабря 1909 года – епископ Тамбовский и Шацкий. Проявил себя энергичным архипастырем: проводил архипастырские беседы с народом, вводил в церквях общенародное пение, истово служил литургии. Занимался широкой благотворительностью, за что был очень почитаем в народе. Привлек монастыри к помощи ремесленно-воспитательному приюту для малолетних, активно содействовал успешной деятельности Крестовоздвиженского братства, содержавшего Тамбовское училище слепых детей.

6 мая 1913 года святитель Кирилл возведен в сан архиепископа. С самых первых дней пребывания на Тамбовской кафедре прилагал усилия к большему распространению почитания святителя Питирима Тамбовского, поддержав идею о его причислении к лику святых, активно участвовал в подготовке канонизации (прославление состоялось в 1914 году).

Участвовал в Поместном Соборе 1917–1918 годах. В качестве официального представителя Собора входил в состав делегации, которая в октябре 1917 года вела переговоры с министром исповеданий А.В. Карташевым и министром-председателем А.Ф. Керенским о судьбе церковно-приходских школ.

1 апреля 1918 года назначен митрополитом Тифлисским и Бакинским, Экзархом Кавказским. В ситуации самопровозглашенной автокефалии Грузинской церкви выступал за включение в состав Кавказского экзархата Дагестана и Прикаспия. При этом Бакинское викариатство преобразовывалось в самостоятельную епархию, что должно было исключить претензии на управление им со стороны Грузинской церкви. Однако реально вступить в управление экзархатом ему не удалось из-за военных действий.

В декабре 1919 – феврале 1920 годов находился в заключении по решению ВЧК.

С апреля 1920 года – митрополит Казанский и Свияжский. 19 августа 1920 года был арестован в Казани по телеграфному распоряжению ВЧК и перевезен в Москву, где помещен в Таганскую тюрьму. 27 августа осужден к лишению свободы на срок «до конца гражданской войны» по обвинению: «Выехал из Москвы в Казань без разрешения ВЧК». Затем приговор заменили на пятилетнее тюремное заключение. Князь Сергей Трубецкой, старший сын русского философа Евгения Трубецкого, вспоминая о днях, проведенных в тюрьме, писал о владыке Кирилле: «С достойной простотой нес он своей крест до конца, подавая пример многим и являясь немым укором тоже для многих…».

В январе 1922 года освобожден и вернулся в Казань. Отказался поддержать связанное с большевиками «обновленческое» движение.

В августе 1922 вновь был арестован, находился в московской тюрьме, после чего выслан в Усть-Сысольск. Власти ненадолго ему разрешили вернуться в Москву, но в этот период он решительно выступил против всяких компромиссов с обновленцами. Попросил патриарха Тихона не обменивать освобождение из ссылки архиереев на включение одиозных представителей обновленчества в состав высшего церковного руководства: «Ваше Святейшество, о нас, архиереях, не думайте. Мы теперь только и годны на тюрьмы.». Был выслан в Зырянский край.

В завещательном распоряжении патриарха Тихона от 25 декабря 1924 года (7 января 1925 года), которое огласили в день погребения последнего 12 апреля 1925 года, был назван первым, к кому временно переходят «Патриаршие права и обязанности» в случае кончины патриарха. Однако в связи с нахождением митрополита Кирилла (и второго кандидата – митрополита Агафангела) в ссылке в управление Патриархией по смерти патриарха, последовавшей 7 апреля 1925, вступил митрополит Петр (Полянский).

После ареста владыки Петра, 10 декабря 1925 года Заместителем местоблюстителя стал, на основании завещательного распоряжения митрополита от 23 ноября (6 декабря) 1925 года, митрополит Сергий (Страгородский); при этом другое его распоряжение от 22 ноября (5 декабря) 1922 года предоставляло временно его «права и обязанности как Патриаршего Местоблюстителя, до законного выбора нового Патриарха» митрополитам Казанскому Кириллу (Смирнову) или Ярославскому Агафангелу (Преображенскому).

Осенью 1926 года, по инициативе епископа Павлина (Крошечкина) и архиепископа Корнилия (Соболева), среди епископата Патриаршей Церкви проходило тайное избрание Патриарха путем опроса (собирания письменных мнений), в результате которого большинство иерархов высказались за избрание Патриархом митрополита Кирилла как первого в списке поименованных в Завещании Патриарха Тихона. Процедура закончилась массовыми арестами архиереев, включая заместителя патриаршего местоблюстителя митрополита Сергия (Страгородского).