На рис. 8 представлена картина фолликулоподобной структуры в щитовидной железе при тиреоидите Хашимото слева и аналогичной структуры при дерматомиозите справа. И в этом случае прослеживается структурная аналогия.

Рис. 8. Слева фолликулоподобная структура в щитовидной железе при тиреоидите Хашимото, по материалам [82]. Справа аналогичная структура при дерматомиозите (Х100), по материалам [5]

Эктопический лимфоидный неогенез документирован при синдроме Шегрена, рис. 9.

Рис. 9. Лимфоплазмоцитарные инфильтраты в слюнной железе при синдроме Шегрена. Видно, что эти инфильтраты принимают формы фолликулоподобных лимфоидных структур (Х100), по материалам [132]

Видно, что лимфоплазмоцитарные инфильтраты в слюнной железе при синдроме Шегрена. принимают формы фолликулоподобных лимфоидных структур. При этом в лимфоплазмоцитарных инфильтратах большинство клеток составляли CD4+?? Т-лимфоциты и только 5–15 % клеточного инфильтрата относились к В-лимфоцитам, плазматическим клеткам и CD8+лимфоцитам. Также как и при РА, при синдроме Шегрена в КВИ интенсивно эксрессируется хемокин CXCL13, обладающий выраженными свойствами привлекать в очаг провоспалительные клетки. В местах компактного скопления В-лимфоцитов в виде очаговых инфильтратов в слюнных железах при синдроме Шегрена была определена продукция анти-Ro/SSA и анти-La/SSB аутоантител [28, 159].

К числу причин скопления лимфоцитов в очаге воспаления с последующим формированием фолликулоподобных структур при синдроме Щегрена относят и экспрессию аллелей (HLA)-DR, B7.1 и B7.2 на эпителии воспалённых слюнных желёз. В лимфоплазмоцитарных инфильтратах Т- и В-лимфоциты располагались в отдельных зонах, напоминающих Т-зависимые и В-зависимые зоны во вторичных лимфоидных органах. Присутствие в подобных лимфоплазмоцитарных инфильтратах, напоминающих зародышевые центры, признаков АГ-специфической клональной пролиферации В-лимфоцитов и плазматических клеток подтверждает гипотезу эктопического лимфоидного неогенеза и продукции ауто-АТ [149]. Кроме этого, в этих же локусах определялись посткапиллярные венулы, выстланные высоким эндотелием, где происходит миграция КВИ в очаг воспаления. Для этого процесса необходима продукция белков семейства TNF, а также хемокинов CXCL13 и CCL21, привлекающих к очагу воспаления Т- и В-лимфоциты [69].

В целом, важной особенностью формирования ELS является факт присутствия в них плазматических клеток, продуцирующих ауто-АТ. По литературным данным это определено также при рассеянном склерозе, при СКВ, при отторжении трансплантатов почек и сердца.

Взаимодействия Т-клеток с В-клетками в условиях ELS могут воспроизводить многие ключевые особенности продуктивных взаимодействий в лимфоидных фолликулах вторичных лимфоидных органов. Это касается соматических гипермутаций, переключения синтеза классов иммуноглобулинов и дифференцировки плазматических клеток, что наблюдается, например, в воспаленной синовиальной оболочке при РА в фолликулоподобных структурах или в тубулоинтерстициальных клеточных агрегатах в почках при волчаночном нефрите [38,71,136].

Накопление лимфоцитов и плазматических клеток в хронически воспаленных тканях происходит при многих заболеваниях и для обозначения этих явлений некоторые авторы предлагают термин “лимфоплазматический инфильтрат”, который нередко встречается при описаниях патоморфологии биоптатов.

Таким образом, срыв аутотолерантности и аутоиммунизация при ИВРЗ создают условия для формирования эктопических лимфоидных структур. Структурно-функциональная организация этих структур отражает состояние гиперреактивности иммунной системы, эффекторная фаза которой связана с образованием ауто-АТ и ауто-реактивных Т-лимфоцитов.

По определению “гранулёма – это компактная (организованная) совокупность зрелых, активированных мононуклеарных фагоцитов и лимфоцитов, которая необязательно сопровождается дополнительными признаками, такими как некроз” и далее “гранулёма отличается от хронического воспалительного инфильтрата характерной организацией зрелых макрофагов в компактную структуру”. Макрофаги приобретают вид “эпителиоидных” клеток, которые в силу невыясненных причин могут организовываться в гигантские, многоядерные клетки по типу гигантских клеток Лангханса. Можно сказать, что гранулёмы при ИВРЗ являются выражением иммунологической активности КВИ [63,116].

Несмотря на то, что история изучения гранулём и гранулематозного воспаления насчитывает более 150 лет, патофизиологический и иммунологический смысл этой структуры осознан не до конца. Считается, что, в целом, предназначение гранулём – это защита от внутриклеточных патогенов и отграничение очага гранулематозного воспаления. Однако идентифицировать этиологически важный патогенный агент в ревматических гранулёмах не удаётся. Гранулёмы при ИВРЗ относят к клеточной гиперергической реакции врождённого и адаптивного иммунитета, вбирающие в себя признаки продуктивного воспаления in situ. Гранулёмы, или узелки, сравнивают с обоюдоострым мечом, влияющим как на элиминацию этиологического агента, так и на тканевую деструкцию [168].

Кандидатными триггерами ревматических гранулём и аутоиммунного ответа могут быть продукты дезорганизации соединительной ткани, в частности, очаги фибриноидного некроза. На рис. 10 представлена патоморфологическая картина ревматоидного узелка при ревматоидном артрите (слева), а также гранулёмы в миокарде при ревматической лихорадке. Видно, что мононуклеарные клетки, прежде всего, клетки макрофагально-моноцитарного ряда и лимфоциты в составе КВИ, четко располагаются вокруг очагов фибриноидного некроза.