Необходимо отметить, что впервые научное обоснование роли “активной мезенхимы” в воспалительных процессах с позиций общей патологии представил основоположник клеточной иммунологии и автор фагоцитарной теории воспаления И. И. Мечников [7].

Важным физиологическим элементом гомеостаза этой ткани являются межклеточные и коллаген-клеточные взаимодействия. Речь идёт о клетках – продуцентах всех типов коллагена, эластина и других компонентах матрикса соединительной ткани, о взаимодействии между разными типами мезенхимных клеток и, как следствие, регуляции стромально-паренхиматозных соотношений, осуществляемых посредством сети хемо- и цитокинов. Хорошо документированы, в т. ч. электронно-микроскопически, макрофагально-лимфоцитарные, макрофагально-нейтрофильные, лимфоцитарно-нейтрофильные, макрофагально-фибробластические, нейтрофильно-фибробластические межклеточные контакты, также отмечено взаимодействие тучных клеток и эозинофилов с сосудистыми элементами, прежде всего, с эндотелиоцитами и все это происходит в основном веществе рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани. В подобных межклеточных контактах и соответствующих функциональных следствиях проявляется сопряжение воспаления, регенерации и фиброза [6,12].

Илья Ильич Мечников (1845–1908), русский и французский иммунолог, микробиолог, эмбриолог и патолог. Основоположник клеточной иммунологии и фагоцитарной теории воспаления. Почётный член Петербургской АН (1902). Лауреат Нобелевской премии в области физиологии и медицины (1903)

Гистогенетическая гетерогенность КВИ, множественность межклеточных контактов, активное влияние на воспалительный процесс основного вещества и волокнистых структур соединительной ткани, функциональная разнонаправленность активированного состояния каждого типа клеток в составе КВИ и, соответственно, разные патофизиологические следствия для организма в целом, подчеркивают многокомпонентность, полисистемность, полисиндромность и этапность ХПВ. Защитно-репаративная сторона ХПВ есть, по сути, функция системы иммунитета. Наличие практически всех клеток иммунной системы в очаге воспаления, их активированное состояние, межклеточные контакты, секреция и рецепция цитокинов, хемокинов являются свидетельством иммунопатогенеза заболеваний, при которых патоморфологически идентифицируется КВИ.

Уникальность реактивности рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани состоит в том, что воздействие различных флогогенов сопровождается однотипной реакцией этой ткани, в каких бы органах она не располагалась. На основании патоморфологической верификации фибриноидных изменений основного вещества соединительной ткани при различных нозологиях американский патолог P. Klemperer в 1950 г. предложил объединить их в группу болезней коллагена, или коллагенозов, а поражение соединительной ткани отнести за счет состояния гиперчувствительности иммунной системы организма [81]. Последующие многочисленные работы подтвердили патогенетическую обоснованность подобного объединения и доминирующее значение иммунного воспаления как в locus morbi, так и при системных проявлениях.

Пауль Клемперер (1887–1964), американский патолог, автор теории иммуновоспалительных коллагеновых (ревматических) болезней

Наиболее обоснованную, подкрепленную собственными наблюдениями, схему патоморфологических изменений при иммуновоспалительных (коллагеновых) болезнях представили А. И. Струков и А. Г. Берларян [13]. В соответствии с таким подходом общим признаком коллагеновых болезней является системная прогрессирующая дезорганизация рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани с обязательным вовлечением в патологический процесс стенок сосудов. В настоящее время эти процессы определяются как ремоделирование соединительной ткани.

В целом, ремоделирование соединительной ткани является интегративным процессом, в который вовлекаются функциональная активность клеток воспалительного инфильтрата, процессы фиброгенеза, неоангиогенеза, дезорганизации внеклеточного матрикса, заживления ран, опухолевого роста [41,70].

Патоморфологически наиболее ранним признаком дезорганизации соединительной ткани является мукоидное набухание (слизистый отёк) основного вещества соединительной ткани вследствие накопления и перераспределения гиалуроновой кислоты, хондроитнсульфатов А, В, С, гепарина и др. с признаками разволокнения коллагенового каркаса, повышения гидрофильности ткани и сосудистой проницаемости. При продолжающемся воздействии триггеров патологического процесса очаги дезорганизации обогащаются белками плазмы крови, в т. ч. фибриногеном, и в совокупности, указанные биоорганические соединения обуславливают приобретение тканью тинкториальных свойств фибрина. Эта фаза определяется как фаза фибриноидных изменений. Гистохимические исследования биопсийного и операционного материалов дали основания для выделения следующих разновидностей фибриноидных изменений – фибриноид без фибрина, фибриноид с фибрином и фибриноидный некроз. Эта фаза является необратимой и на фоне проявлений дистрофических, некробиотических и некротических изменений соединительной ткани весьма вероятно появление антигенных детерминант, индуцирующих аутоиммунный ответ. Свидетельством подобного взгляда является обязательное присутствие следующей фазы – фазы клеточных реакций, которые можно интерпретировать в т. ч. и как организацию аутоиммунного ответа на ауто-АГ [126].

Эта фаза носит характер диффузных или очаговых мононуклеарно-клеточных инфильтратов и формирования гранулём различной степени зрелости, которые могут носить гигантоклеточный характер. Гранулёмы формируются начиная с этапа фибриноидных изменений и характеризуются накоплением активированных макрофагов и веерообразным расположением этих клеток вокруг масс фибриноида и фагоцитозом продуктов дезорганизации основного вещества соединительной ткани. Наиболее явственно описанная картина встречается при ревматической лихорадке, но базисные характеристики представлены в той или иной мере и форме при всех других ревматических заболеваниях. Патоморфологическая идентификация гранулём при ревматических заболеваниях является свидетельством участия гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) как клеточного типа иммуновоспалительных реакций. Фаза клеточных реакций является фазой реализации иммунопатогенетического аспекта ревматических заболеваний. На светооптическом уровне эта фаза выражается в виде макрофагальной реакции, фагоцитозе клеточного и тканевого детрита, с последующей презентацией антигенного материала лимфоцитам (функции АПК), атрофии лимфоидной ткани с замещением лимфоидных элементов плазматическими клетками (плазматизация лимфоидной ткани), миелоидной метаплазии центров размножения фолликулов лимфатических узлов и селезёнки, формированием фолликулоподобных структур, периваскулярной инфильтрации мононуклеарами (лимфоциты, моноциты), что формирует хронический продуктивный панваскулит.

Завершающий этап указанных изменений – развитие процессов фиброза и склероза, при которых ключевое значение приобретает активность фибробластов. Важной характеристикой этого процесса является сочетание сформировавщихся очагов фиброза и склероза с признаками мукоидного набухания и фибриноидных изменений, что свидетельствует о непрерывном, прогрессирующем течении заболевания. Необходимо подчеркнуть, что все изменения, возникающие при коллагенозах в полной мере относятся и к стенкам сосудов, что обуславливает формирование васкулитов. Описанные процессы свойственны таким хроническим системным иммуновоспалительным ревматическим заболеваниям, как ревматическая лихорадка (РЛ), ревматоидный артрит (РА), системная красная волчанка (СКВ), системная склеродермия (ССД), дермато-полимиозиты (ПМ), системные васкулиты (СВ).

Какие же молекулярно-клеточные процессы лежат в основе формирования иммуновоспалительного клеточного инфильтрата при ИВРЗ?

Морфологическим субстратом ХПВ является КВИ. С позиций общей патологии в формировании КВИ при ИВРЗ ключевая роль принадлежит состоянию гиперреактивности системы соединительной ткани. Ещё И. В. Давыдовский писал: “гиперергические реакции различной сложности наблюдаются часто и в процессе аутоиммунизации“ и далее “таким образом, воспалительный процесс в принципе является иммунизаторным” [4].