Каким бы тяжким ни был недуг Юлия, у папы хватало сил, чтобы еще раз напомнить, чем чревато противостояние «грозному папе». 20 сентября его нунций покинул Флоренцию, а спустя три дня архиепископ города обнародовал декрет понтифика, налагавший на город интердикт — к великому недовольству властей, поскольку их не оповестили заранее. В ответ республика приказала шести главным церквям Флоренции продолжать служить мессы, а священника Оньиссанти за отказ подчиниться бросила в тюрьму. Правительство также приготовилось оспорить папский декрет на будущих Вселенских соборах, предусмотрительно не указывая, какой именно из них имело в виду: Пизанский или же Латеранский.

Что касается самих флорентийцев, то соблюдение интердикта во многом зависело от политической и идеологической принадлежности каждого отдельного горожанина. Фракция Содерини в общем и целом продолжала посещать церковные богослужения, равно как и некоторые «монашествующие» (frateschi), которые считали, что Собор в Пизе исполняет пророчество Савонаролы о церковном обновлении. Прочие решили подчиниться указу Юлия из ненависти к гонфалоньеру. Этот раскол проявился еще сильнее, когда Содерини предложил обложить налогами флорентийский клир. Совет Восьмидесяти и Большой Совет трижды отвергали это предложение, пока оно не было принято с перевесом в две трети голосов. Оппозиция действовала отчасти из религиозных мотивов, отчасти опасаясь гнева понтифика, а также помня о том, что многие члены влиятельных семейств владели немалыми церковными приходами. Содерини вновь не сумел объединить горожан под своим знаменем во времена невзгод.

Когда Юлий II узнал, что флорентийцы обратились к Вселенскому собору, он еще сильнее затянул петлю вокруг города. 23 сентября папа заявил послу Флоренции, что уже приказал конфисковать все движимое имущество в приграничных районах республики, а на следующий день намерен арестовать всех флорентийских купцов в Риме и забрать их товары. Теперь Юлий угрожал Флоренции более многочисленной армией, чем прежде, а после многих месяцев переговоров все же добился союза с Венецией и Испанией под названием Священная Лига, дабы вернуть Болонью, отстоять независимость Священного Престола и защитить от раскола церковь.

Кроме того, предположив (довольно точно), что Максимилиан был сыт по горло французами, правители одобрили пункт в договоре, позволявший императору вступить в Лигу позднее. Спустя шесть недель к союзу присоединился король Англии Генрих VII, помогая тем самым отвлекать французские войска от боевых действий в Италии. Юлий возненавидел Содерини не меньше французов и дал понять, что намерен восстановить во Флоренции власть Медичи. Враги Содерини заняли важные посты: кардинал Джованни де Медичи стал (формально и до поры до времени) легатом в Болонье, а Гульельмо Каппони отправился в Пизу в качестве особого папского представителя.

1 ноября в Пизе, наконец, состоялось заседание Галликанского Собора, однако флорентийцы не спешили его поддерживать: они отказали участникам в военной и политической помощи и в целом саботировали их работу. Макиавелли, только что вернувшийся из Франции, 3 ноября прибыл в Пизу во главе трех сотен пехотинцев, отправленных республикой для защиты своих интересов в городе. Спустя три дня во время встречи с одним из кардиналов Никколо участливо предложил перенести собор в более удобное место и обвинил в нехватке провизии скудные урожаи. Прелат ответил, что жизнь в Пизе хоть и была сносной, но не шла ни в какое сравнение с жизнью в Милане или Риме, и потому согласился с тем, что Собор стоит перенести. Никколо задержался в городе до отбытия всех участников Собора в Милан и составил подробный отчет о заседаниях, из которых не пропустил ни одного. К 13 ноября, когда Собор покинул город, флорентийцы вздохнули с облегчением и начали искать способ помириться с Юлием.

По заявлению папы, он ожидал, что республика направит в Рим двоих послов: одного от правительства, а другого — от духовенства, — и хотел, чтобы Флоренция отменила налоги для клира и отреклась от своей причастности к Галликанскому Собору. На заседаниях совещательных комитетов ( ipratiche), созванных для обсуждения поставленных условий, возникло множество разногласий, и правительству пришлось прибегнуть к привычной тактике и тянуть время, хотя о поддержке Людовика XII никто не заикнулся. Озабоченность властей честью и репутацией города отразилась в мандате, который Десятка выдала Антонио Строцци, новому послу в Риме. В обмен на отказ Флоренции апеллировать к Галликанскому Собору папа должен был снять с города интердикт без всякого отпущения грехов, а что касается налога для церковников, поскольку принимал его Большой Совет, он, и только он, был вправе и отменить его. Хотя папа оставался непреклонен в своих требованиях, Большой Совет так и не одобрил постановление об отмене спорного налога, поскольку законодатели не желали ни с кем делиться политическими полномочиями. Допустив принятие этого налога, вечно осмотрительный Содерини сам загнал себя в угол, выбраться из которого уже был не в силах.

События приняли неожиданный оборот. В начале февраля 1512 года венецианцы сумели отбить Брешию и вклинились в восточный фланг французов. Но Гастона де Фуа не зря нарекли «грозой Италии»: спустя две недели он штурмом взял город и подверг его ужасному разграблению. Когда вести о победе достигли Флоренции, правительство приказало зажечь праздничные костры, и еще больше ярых сторонников союза с Францией потребовали приступить к сбору клерикального налога. Синьория отклонила их требование незначительным большинством голосов (пять против четырех), но фискальные органы все равно начали собирать налог. Духовенство упорно сопротивлялось, и едва 1 марта в должность вступил новый состав Синьории, Содерини приказал прекратить сбор. Похоже, это решение до некоторой степени умиротворило папу, и благодаря вмешательству флорентийских священнослужителей 10 апреля он согласился снять интердикт. Тем временем Франция и Священная Лига настойчиво требовали, чтобы Флоренция объявила, на чьей она стороне. Попытки выиграть время уже приносили ранее свои плоды и все еще могли помочь республике, которая дожидалась победы одного из противников.

И такая стратегия, похоже, сработала: 11 апреля французская армия одержала убедительную победу в битве при Равенне. Узнав об этом, Флоренция ликовала, а про-французски настроенные горожане превозносили победителей. Франческо Гвиччардини обвинил Макиавелли в том, что он «по пристрастию» преуменьшил потери Людовика и преувеличил потери Лиги, а совещательный комитет (pratic"a) подавляющим большинством голосов выступил за возобновление оборонительного союза с Францией. Флорентийцы долго выжидали, не объявляя о своем решении, и теперь бросились на помощь к победителю, тогда как выгоднее было бы все же выждать немного. Битва оказалась поистине кровавым побоищем, однако значительная часть испанской пехоты под командованием вице-короля Неаполя Рамона де Кардоны сумела отступить в полном составе и по пути убить Гастона де Фуа. Его преемник, Жак де ла Палис, не стал преследовать испанцев и предпочел войти в Равенну и разграбить город.