Это было время, когда наряду с неожиданными творческими откровениями, приводившими к блистательным результатам, он познал моменты исступлённого неверия в собственные силы, от которого не спасали самые невероятные по смелости замыслы и уговоры папы Юлия, верившего в силу его гения. Согласно разработанному им самостоятельно плану росписей центральная часть плафона включала в себя девять крупных сцен, где чётные сцены по размеру превосходили нечётные. Происхождение мира и сотворение человека — это была главная тема фресковой росписи, а после Грехопадения начинались не только история царящего на земле зла, страдания и смерти, о чём мучительно думали первые пророки, но и обещанное Спасение, являющееся высшим смыслом всей библейской истории.

Отказавшись от услуг августинского монаха, Микеланджело привнёс в библейские мотивы собственные впечатления от прочтения и глубокого переосмысления «Божественной комедии», а также от страстных проповедей Савонаролы, память о которых была в нём жива. С чего начать, чтобы придать нужное звучание всему циклу? Камертоном, как всегда, служил Данте. Но в отличие от великого поэта, начавшего свой путь с сошествия во Ад и хождения по кругам преисподней в сопровождении верного поводыря Вергилия, Микеланджело смело устремился в одиночестве к мистическому божественному свету в страстном желании сотворить свой собственный мир и населить его ветхозаветными пророками, сивиллами и простыми людьми.

В своём порыве он исходил из того же Данте и его склонности к символизму, что подтверждается призывом поэта к читателю научиться «видеть между строк»:

Он по нескольку раз перечитывал «странные» терцины «Ада», «Чистилища» и «Рая», выискивая в них наставления и советы по созданию сложного по конфигурации собственного живописного мира, населённого множеством персонажей, движущихся или застывших во власти дум о судьбах человечества, исходя при этом из архитектоники поэтического шедевра Данте. Именно Данте был его путеводителем при написании библейских сюжетов, что придало им гражданскую направленность, в то время как апокалиптические пророчества Савонаролы зазвучали в унисон с драматизмом изображённых им пластических образов.

Прежде чем приступить к росписи, Микеланджело занялся поиском нужных красок. Его многое не удовлетворяло из того, что предлагалось на местном рынке. Как истый флорентиец, он считал, что только во Флоренции можно купить настоящие натуральные краски. У него сохранилось воспоминание о шеренгах склянок с пигментами диковинных названий на латыни в мастерской Гирландайо. Здесь же в римских лавках — spezierie — сплошь и рядом предлагались суррогаты, которые наловчились изготовлять местные аптекари. Уже 13 мая он обратился с письмом к монаху Якобо из флорентийского ордена иезуитов с просьбой о присылке добротной синей краски.

Особенно удивляться тут не приходится, так как многие монашеские братства давно занимались побочными делами, приносящими доход, что позволяло им содержать больницы и богадельни. Некоторые из них занимались разведением тутового шелкопряда или виноделием, а госпиталь при монастыре Санта Мария Новелла успешно осуществлял финансовые операции по хранению вкладов и ссужению кредитов, конкурируя с обычными банками. Его клиентами были Микеланджело, Леонардо да Винчи и многие другие известные флорентийцы.

По идее ему следовало начать роспись потолка с того момента, о котором сказано в Священном Писании: «Вначале сотворил Бог небо и землю. Земля же была безвидна и пуста, и тьма покрывала бездну; и Дух Божий носился над водой…» Однако он отказался от такого начала, так как главный вход в капеллу находился, как и полагается, с противоположной стороны от алтарной стены. В настоящее время для упорядочения постоянно растущего потока посетителей музеев Ватикана, число которых в год доходит до пяти миллионов, вход в капеллу находится сбоку, близ алтарной стены, а выход — напротив.

Исходя из этого обстоятельства, Микеланджело начал расписывать потолок с конца в нарушение хронологии божественных деяний, постепенно увеличивая размеры изображаемых сцен и добиваясь динамики развития повествования. Продвигаясь от входа в сторону алтаря, он решительно отказался от концепции обозримого с одной точки зрения пространства, бытовавшей в эпоху Возрождения, совершив подлинную революцию во фресковой живописи. У него каждая фигура находится внутри своего собственного видимого пространства. Это может показаться невероятным, но плафонная роспись в Сикстинской капелле при своих колоссальных размерах поражает такой спаянностью всех её частей, какой прежде не знала итальянская настенная живопись.

Когда была закончена первая сцена «Опьянение Ноя» и он, довольный результатом, перешёл к написанию «Всемирного потопа», на законченной фреске появилась серая плесень, которая не сразу была заметна при слабом свете нарождающегося дня. Приходя каждый раз в капеллу ранним утром и взбираясь на мостки, Микеланджело стал замечать, как подозрительная плесень начала разрастаться изо дня в день, пожирая изображение. К своему ужасу он обнаружил, что написанные фигуры стали почти неразличимы, а воды потопа со спасительным Ковчегом покрылись буро-зеленоватой коростой и по написанным фрескам поползли зловещие трещины как паутина. Это был конец, и у него опустились руки. Вот она, казалось ему, неизбежная расплата за самонадеянность и неприглядный поступок с друзьями.