После присоединения Боспора к Понту начали активно развиваться торговые отношения с городами этого государства, в первую очередь с Синопой. Ежегодно из Боспора в Понт поставлялось 180000 мединов (7200 тонн) и 200 талантов (5240 килограммов) серебра.

Около 480 года до Р.Х. к власти в Пантикапее пришла династия Археанактидов, во главе с неким Археанактом. Характер её правления не совсем ясен. Историки склоняются к тому, что власть была тиранической, во главе стояли тираны Пантикапея из греческого, точнее милетского рода Археанактидов. Они возглавляли широкий оборонительный союз полисов – симмахию, в который входили все города по обоим берегам Керченского пролива, включая Феодосию и такие мелкие города и поселения, как Мирмекий, Порфмий и Тиритака.

В 430 году до Р.Х. власть в Пантикапее перешла к Спартоку, основателю династии Спартокидов, которая правила на Боспоре 322 года. После Спартока к власти пришёл царь Сатир I (433—389), энергично взявшийся за увеличение территории своего государства. Истоки родословной основателя династии нужно искать на территории Фракии. В ходе всего правления династии Спартокидов прослеживается тесная связь с варварскими племенами. С именами правителей Лев-кона I и Перисада I (348—311) связан период наивысшего расцвета Боспора.

Спартокиды начали расширение владений с присоединения Нимфея, входившего в Афинский морской союз. В городе находился представитель Афин по имени Белой. Он без боя передал власть над городом боспорским тиранам, получив за это в управление городок Кепы. Это косвенно подтверждает, вхождение Тамани в это время в состав Боспорского царства.

Борьба за Феодосию сложилась намного драматичнее. Феодосийский крупный порт пользовался поддержкой Гераклеи Понтийской – города на южном берегу Чёрного моря. Боспорское войско потерпело поражение, в результате гераклейские войска высаживали десанты непосредственно на территории Боспорского царства. В середине 80-х годов IV века до Р.Х. Феодосия вынуждена была покориться, и Спартокиды стали «архонтами Боспора и Феодосии». Победа над Феодосией означала присоединение всего Керченского полуострова.

Сразу после победоносной Феодосийской кампании, Спартокиды, разгромив стремительным броском из-под Феодосии Октамасада, сына синдского царя Гекатея, стали обладателями новых земель с синдским населением и Фанагории, новых портов, обширных плодородных земель и права хлебного экспорта. Олицетворением мощи, политической зрелости и международного признания стало появление царского культа, связанного с именем Перисада I.

После его смерти, между сыновьями Сатиром, Пританом и Евмелом разгорелась борьба за власть, нарушившая традицию престолонаследия, которая заключалась в участии двух старших сыновей в управлении государством сначала совместно с отцом, а после смерти его в соправительстве двух братьев до смерти одного из них. Младший из братьев Евмел, претендуя на престол, выступил против двух старших. Военные действия шли в районе Прикубанья.

В армии Сатира, а после его гибели – Притана, помимо наёмников, важной силой были союзники – скифы. Евмел опирался на войско местного племени фатеев, обитавших на азиатском Боспоре и численно превосходившее противника. Победивший Евмел жестоко расправился с противником. Во время короткого правления (309—304) он боролся с пиратством и поддерживал дружественные отношения с причерноморскими греческими городами. Когда с востока скифов начали теснить сарматы, контакты боспорских царей с Понтийском царством в южном Причерноморье стали ещё более тесными. Источники свидетельствуют о политических связях Спартокидов с Афинами, Дельфами, Делосом, Милетом, Египтом.

Последний из Спартокидов – Перисад V – принуждён был отречься от престола. В 108 году до Р.Х. он передал власть правителю Понтийского царства Митридату VI Евпатору, владевшему тогда обширными территориями и ставшему опасным врагом самого Рима. В Боспоре вспыхнуло восстание под предводительством Савмака (Saumakos). Были захвачены Пантикапей и Феодосия. Савмак убил Перисада, а присланный Митридатом Диофант бежал.

Через год полководец Диофант вернул Боспор. В его распоряжении были сухопутная армия и флот, с помощью которых он захватил и Пантикапей, и Феодосию. Виновники восстания были наказаны, Савмак отправлен к Митридату и казнён. Разрушения в городах и поселениях европейского Боспора в конце II века до Р.Х. обычно связывают с этими событиями.

В 80-х годах до Р.Х. царь Митридат передал управление Боспором своему сыну Махару, но тот принял сторону Рима. Царь лично прибывает на Боспор Киммерийский и превращает его в плацдарм для подготовки войны с Римом. Огромные поборы с населения для строительства флота и крепостей, вербовки в войско рабов и на содержание армии, затем морская блокада со стороны римского флота вызвали недовольство на Боспоре и истощили его.

После разрушительного землетрясения в 63 году до Р.Х. Митридат погиб, скрываясь во дворце на вершине горы от взбунтовавшихся солдат, провозгласивших правителем его сына Фарнака. Римляне назвали Фарнака своим «другом и союзником», вручили ему власть над Боспором, но просчитались. Он объявил себя «царём царей» и пожелал расширить свои владения за счёт самого Рима. Оставив на Боспоре в качестве наместника Асандра.

Разгромив в 47 году до Р.Х. сначала Фарнака, а затем Митридата Пергамского, Асандр успешно отвоевал престол, после чего женился на дочери Фарнака Динамии и стал единолично править на Боспоре. С его деятельностью связывают постройку оборонительных укреплений для защиты от соседних племён – так называемый Асандров вал, отделивший Керченский полуостров от остального Крыма, большие восстановительные работы, активизацию морских сил, успешную борьбу с пиратами. В 25 году до Р.Х. Октавиан Август дарует Херсонесу «свободу» от Боспорского царства. В 18-15 годах до Р.Х. на Боспоре правит царица Динамия.