По свидетельствам современников, Лукреция Медичи была влюблена в своего мужа, он же был к ней равнодушен. Её многочисленные письма к принцу часто оставались без ответа. Ожидая Альфонсо, она практически ничего не ела и мало говорила, ежедневно подолгу молилась за него на утреннем богослужении. Спустя некоторое время флорентийский герцог выразил недовольство зятю:

– Когда же, наконец, Вы вернётесь за своей супругой?

Но принц не торопился покидать Францию:

– К сожалению, христианнейший король не торопится возвращать долг моему отцу, поэтому мне придётся ещё задержаться в Париже.

Среди этих волнующих событий Рене не могла быть равнодушной наблюдательницей. Судя по прошлому, вполне можно предположить, что она с ликованием приветствовала бы восстановление французского господства в Италии. Знаменитый воин Монлюк в своих мемуарах рассказывает, как по прибытии в Феррару после неудачи при Сен-Кантене его принимали не только герцог и его брат-кардинал, но и «мадам герцогиня», «как если бы он был их родным братом». Затем Монлюк добавляет:

– Они хотели бы, чтобы я поселился в замке.

В другом месте, после рассказа о своём успехе в броске с подкреплением в Верчелли и о своём возвращении в Феррару, когда между Эрколе и Филиппом II уже был восстановлен мир, он самодовольно продолжает:

– Не нужно спрашивать, был ли я принят месье герцогом, месье кардиналом и мадам герцогиней, поскольку я не думаю, что они когда-либо привечали какого-либо мужчину, какого бы состояния он ни был, больше, чем меня.

Узнав в 1558 году о взятии Кале её зятем Франциском де Гизом, Рене, по словам хрониста, «позволила трубам месье (мужа) зазвучать во дворце мадам (герцогини), в честь упомянутого события». После каждой победы французов ею ко двору Генриха II отправлялись поздравительные письма.

Наряду с тем Рене позаботилась о брошенных герцогом Гизом в Италии французских солдатах. Их положение было крайне плачевным. По словам Брантома, не менее 10 000 этих обездоленных существ были спасены от смерти благодаря щедрости герцогини.

– Ибо, – говорит он, – когда они проезжали через Феррару, она снабдила их всех деньгами и лекарствами, насколько это было в её силах; и когда её управляющий указал ей на огромные расходы, она только ответила: «Что Вы хотите, чтобы я сделала? Эти бедные французы и мои соотечественники, которые, если бы Бог дал мне бороду… были бы моими подданными; и… я была бы их королевой, если бы этот несправедливый Салический закон так сильно не ограничивал меня.

Без сомнения, примирение Рене с Римской церковью было актом отчаяния с её стороны, и это «вскоре стало орудием пыток» для неё самой. Некоторое время духовник герцога и его компания не замечали этого, но были другие, кто видел. В частности, среди последних следует назвать итальянского реформатора Галеаццо Караччоли, старшего сына маркиза Вико, который обратился к новой вере в Неаполе, что вызвало негодование его собственной семьи. Он удалился от двора Карла V в 1551 году в Женеву, где стал не просто учеником, но и преданным другом Кальвина. Именно после неудачной попытки его отца в 1555 году отозвать его в Неаполь, Караччоли, «возвращаясь с радостным сердцем» с бесполезной встречи, на которую его привело только чувство сыновнего долга, «приехал в город Феррару, где его ждали». Там он познакомился с герцогиней, которая долго беседовала с ним о смене религии, о Женевской церкви и о Кальвине. После чего, чтобы скрасить ему утомительное путешествие, Рене послала ему свою собственную карету. Таким образом, она отдавала дань уважения тому духу самопожертвования в другом человеке, которого ей недоставало в самой себе.

20 июля 1558 года она получила новое послание от Кальвина:

– Теперь… я умоляю Вас, мадам, любой ценой упорствовать в ежедневном обучении в школе Господа нашего Иисуса Христа, поскольку на самом деле Вы достаточно хорошо знаете, даже без увещеваний со стороны других, что Вам это необходимо, особенно в то время, когда дьявол устраивает все возможные неприятности, чтобы заставить Вас отвернуться от неё…

– Я также слышал, мадам, что у Вас в собственном доме не без шипов, – продолжает реформатор. – Но всё же Вы должны преодолеть это зло вместе со всеми остальными; и какой бы большой ни казалась опасность того, что те, кто не исправится, но останется упрямым, если Вы отмахнетесь от них, отомстят богохульством и клеветой, всё же лучше один раз рискнуть, чем постоянно оставаться в стороне.

Впрочем, Эрколе II, удовлетворившись тем унижением, которому он подверг свою жену, больше не преследовал её на почве религии в течение короткого оставшегося срока своей жизни. Но их семейная гармония, которая была нарушена ещё до того, как их разногласия стали такими ожесточёнными, так и не была восстановлена. Внешне они примирились, но с тех пор продолжали жить порознь.

Между тем, родина Рене при короле Генрихе II всё больше становилась ареной жестоких преследований протестантов. Как и его отец, Франциск I, он любил наблюдать за мучительной смертью своих жертв, наслаждаясь зрелищем их мук.

– Но тем временем небесный суд вынес приговор неправедному монарху, – пишет Изабелла М. Брейкенридж.

Это произошло во время торжеств по случаю браков его дочери и сестры, которые скрепили Като-Камбрезийский мирный договор с Испанией. Генрих II был смертельно ранен во время рыцарского турнира копьём капитана Монгомери. Упав в объятия принца Альфонсо д’Эсте, он протянул только двенадцать дней и скончался в мучениях. Когда ужасные новости были получены в Ферраре, герцог распорядился отслужить великолепную панихиду по племяннику Рене в кафедральном соборе. Менее чем через три месяца после смерти французского короля, 3 октября 1559 года, Эрколе II скончался в результате непродолжительной болезни, длившейся всего восемь дней, можно сказать, преждевременно, поскольку ему не исполнилось и пятидесяти двух лет. В своём завещании он передал Рене дворец Бельригуардо и половину земель, прилегавших к нему, «до тех пор, пока она будет жить как добрая католичка». Но если Эрколе думал связать её совесть золотой цепью, то он не знал свою жену.