Дрейк решил на время оставить в покое поселения испанцев на Карибском побережье Панамского перешейка. Он направился на юг, к Картахене, и бросил якоря у острова Сан-Бернардо, находящегося недалеко от нее.

Дрейк захватил там два испанских судна, одно из которых имело водоизмещение 250 тонн, а затем еще два посыльных судна. Он сжег два судна, в том числе свой «Лебедь», а остальные суда отпустил. С одним «Пашой» и тремя пинассами он ночью покинул Сен-Бернардо и ушел в направлении Панамы. Через пять дней обнаружил удобную и хорошо скрытую от проходящих судов бухту.

Обосновавшись там, он послал брата Джона на пинассе для установления контактов с маронами, а сам на двух пинассах отправился в поисках продовольствия. Дрейк проник в устье реки Магдалены (на территории современной Колумбии) и день поднимался по ней. На берегу он обнаружил огромные склады с продовольствием, предназначенным для отправки в Испанию. Дрейк забрал его и отправился в обратный путь. По дороге он захватил три испанских судна, груженные свиньями, курами и гвинейской пшеницей, два из которых привел в открытый им залив, названный Портом Изобилия. К тому времени Джон возвратился, установив прочные связи с маронами, которые обещали англичанам помощь и поддержку. Джон обнаружил очень удобную гавань, расположенную ближе к Номбре-де-Диос, чем Порт Изобилия. Там Дрейк построил укрепленный лагерь.

Мароны сообщили Дрейку, что начавшийся сезон дождей в течение пяти месяцев не позволит караванам из Панамы доставлять золото и серебро в Номбре-де-Диос. Дрейк решил выждать окончания сезона дождей. Сам он опять поплыл к Картахене, где захватил еще одно испанское судно с грузом продовольствия. Возвратившись через семь недель в свой укрепленный лагерь, Дрейк узнал о гибели брата Джона при нападении на проходившее испанское судно. Кроме того, от болезни скончалось несколько пиратов, среди них был второй брат Дрейка – Джозеф.

Неудачи и потери не обескуражили Дрейка. В начале января 1573 года мароны сообщили ему, что в Номбре-де-Диос прибыл из Испании флот под командованием Диего Флореса де Вальдеса, а в Панаме началась подготовка к перевозке драгоценных металлов на Карибское побережье, для чего готовится караван мулов.

Дрейк сформировал отряд из 18 пиратов и 25 маронов. Последние ненавидели своих притеснителей испанцев и хорошо знали местность. Через четыре дня отряд подошел к месту, одинаково удаленному как от Тихого, так и Атлантического океана. Здесь на вершине огромного дерева находилась установленная маронами деревянная площадка. Дрейк и несколько англичан, взобравшиеся на нее, увидели сразу воды двух океанов. Это были первые англичане, увидевшие Тихий океан, который до этого действительно являлся «Испанским озером», как его называли на Пиренейском полуострове. Дрейк, обращаясь к своим соотечественникам, заявил, что «если всемогущий бог продлит его дни», то он «пройдет на британском корабле по этому морю».

Отряд Дрейка подошел к поселку Вента-Круз, где решено было устроить засаду на пути каравана. Негр-разведчик, посланный в Панаму, выяснил, что караван собран и должен ночью отправиться в путь. Его возглавил сам казначей Лимы, столицы колониальных владений испанцев в Южной Америке, который вместе с женой и дочерью собирался возвращаться в Испанию. По сведениям разведчика, первый караван будет состоять из 14 мулов, восемь из них повезут на себе золото и драгоценные камни, а остальные – багаж казначея. За ним будут следовать два каравана из 50 мулов, причем первый повезет продовольствие и немного серебра, а второй – золото и драгоценные камни.

Дрейк приказал своим людям переодеться в белые рубашки, чтобы в темноте отличить своих бойцов, и разделил свой отряд на две группы. Первой во главе с Оксенгемом и вождем маронов Педро надлежало залечь у тропы и пропустить караван. Вторую группу возглавил сам Дрейк. Он должен был напасть на голову каравана. Так что обе группы должны были атаковать караван с двух сторон: спереди и сзади. Но получилось все не по плану. Когда караван приблизился к засаде, то один из матросов, видимо пьяный, встал во весь рост и бросился к последнему мулу. Но на него прыгнул марон и прижал его к земле. Один из испанцев заметил подозрительное белое пятно среди кустов. Казначей остановил караван и пропустил вперед мулов, нагруженных продовольствием. Их и захватили пираты. Отбросив сопровождавший караваны испанский отряд, пираты и мароны вошли в городок Вента-Круз, но и там не обнаружили золота и драгоценностей. Дрейк сумел убедить пиратов, что не все еще потеряно. Отряд возвратился на берег, и он отправил Оксенгема с группой пиратов на пинассе «Медведь» для поиска продовольствия, а сам на второй пинассе «Миньон» с другой группой направился к Номбре-де-Диас. Оксенгем захватил испанский фрегат с командой в 10 человек, груженный маисом, свиньями и курами. Судно было совсем новое, построенное в Гаване из отборного леса, и предназначалось для несения охранной службы. Оно прекрасно подходило англичанам для обратного плавания.

Дрейк по пути захватил испанское судно, перевозившее золото из Веругуа в Номбре-де-Диос. Он попытался занять и Веругуа, но встретил там сильный отпор и повернул назад. Увидев захваченный Оксенгемом фрегат, Дрейк приказал перенести на него артиллерию и запас продовольствия. На этом корабле и пинассе «Медведь» Дрейк направился в Номбре-де-Диос. На третий день пути к англичанам присоединился французский корабль с экипажем из 70 моряков, которым командовал капитан Тету, гугенот. Он рассказал Дрейку о массовом убийстве фанатиками-католиками гугенотов в Париже в ночь накануне дня святого Варфоломея и в знак дружбы подарил Дрейку золотую саблю, которая, по его словам, принадлежала французскому королю Генриху II. Дрейк согласился принять помощь от французов при условии, что в захвате золотого каравана будут участвовать по 20 человек с каждой стороны и добыча будет поделена пополам.

Затем захваченное испанское судно, пинасса «Миньон» и большой бот с французского корабля с 40 членами экипажей (20 французов, 15 англичан и 5 моранов) направились к Рио-Франциско, расположенному в 20 милях от Номбре-де-Диос, и там высадились на берег. Высланные в разведку мораны сообщили, что караваны мулов движутся к Номбре-де-Диос. По сведениям разведчиков, идут три каравана (один из 50 мулов, а два других из 70 мулов). Вес одного серебра во вьюках составляет 25 тонн, кроме того мулы везут большое количество золота и драгоценных камней.