25 июня 1492 г. умер великий князь Литовский и одновременно король Польши (с 1447 г.) Казимир IV. На литовский престол встал его младший сын Александр, а старший — Альберт возглавил Польское королевство.

Иоанн просил хана Менгли-Гирея и молдавского господаря Стефана начать войну против Литвы. Русские войска немедленно выступили в поход — были разорены Мценск и Любутск. Александр больше всего желал с Русью мира. В Москву от него торжественно прибыло посольство, которое предлагало мир и одновременно просило руки дочери Иоанна — Елены. Несмотря на переговоры, военные действия продолжались. Русские заняли города Серпейск, Мещовск, Опаков, Вязьму, Мосальск.

В 1493 г. против Иоанна был раскрыт заговор. Его хотели убить. От литовцев был подослан князь Иоанн Лукомский, который в этом сам признался. Иоанн сохранил ему жизнь и, более того, взял к себе на службу. Несколько позже была открыта целая сеть заговоров. Многих недругов лишили жизни, остальных сослали в отдаленные места.

Менгли-Гирей все-таки открыл военные действия против Литвы. Он подступил к Киеву, выжег черниговские земли. У Иоанна также объявился новый союзник. Это был владетельный князь Конрад Мазовецкий, один из влиятельных польских вельмож, приближенных к королю. Иоанн, очевидно, мог бы присоединить к Руси древние земли, захваченные Литвой. Однако он был умеренным политиком и больше действовал убеждениями, чем силой, хотя у него было немалое войско. Иоанн властвовал уже более 30 лет, ему шел шестой десяток, он хотел спокойствия. В случае захвата литовских земель это возбудило бы против Руси не только Польшу, но и Венгрию, Богемию и другие государства, а этого Иоанн как раз и не хотел. Великий князь направил в Литву Александру письмо, в котором указывал, что князей Воротынских, Белевских, Мезецких и Вяземских, которые перешли служить московскому государю, должны быть переданы ему.

В январе 1494 г. в Москву прибыли литовские послы. После долгих споров решили, чтобы Вязьма, Алексин, Тешилов, Рославль, Венев, Мстиславль, Таруса, Оболенск, Козельск, Серенск, Новосиль, Одоев, Воротынск, Перемышль, Белев, Мещера остались за Русью, а Смоленск, Любутск, Мценск, Брянск, Серпейск, Лучин, Мосальск, Лужин и некоторые другие города по реке Угра — за Литвой.

Князьям мезецким и мещерским дали волю служить, кому хотят. Александр обещал признать великого князя государем всей Руси с условием, что он не будет требовать Киев. Иоанн III в 1494 г. дал согласие выдать свою дочь Елену замуж за Александра с условием сохранения ею православной веры. Литовский народ принял Елену ласково. В это время Менгли-Гирей вошел в литовские земли. Иоанн оказался в затруднительном положении, но дружба с Александром сохранилась.

В течение двух последующих лет велась интенсивная переписка Иоанна с Александром. Великий русский князь остерегал своего зятя от неверных шагов в политике с Турцией, Крымским ханством, Молдавией.

На западе Руси немцы постоянно тревожили население. Поэтому, к великому беспокойству ливонских немцев, Иоанн III в 1492 г. заложил против Нарвы город Ивангород. В ответ на бесчинства немцев были схвачены в Новгороде 49 купцов, которых заточили в темницу. Послы Немецкого Ордена прибыли ходатайствовать о заключенных. Через год ганзейские купцы (кто остался жив) были отпущены на волю. После этого трагического случая прекратилась торговля между союзом северонемецких городов — Ганзой и Новгородом. Торговый центр переместился в Ригу. Лавки Новгорода опустели. Так одним непродуманным действием великий князь разрушил дело, которое налаживалось веками.

В течение 1495 и 1496 гг. произошли военные столкновения Москвы и Стокгольма. Три месяца русские войска осаждали Выборг, но шведов одолеть не удалось. Воеводы удовлетворились опустошением шведских сел на расстоянии 30 — 40 верст от границ. Иоанн с сыном Юрием и внуком, прибыв в Новгород, пытался повлиять на ход воины со Швецией. Состоялся поход на Гамскую землю (Финляндию). Русские войска разбили семь тысяч шведов. Главные силы шведов — 40 тысяч воинов — ждали неприятеля в поле, однако русские не стали давать сражения, а совершив маневр, с добычей и пленниками благополучно возвратились в Москву. В результате этого похода к Московскому княжеству отошли земли по реке Леменга. В отместку шведы с двухтысячным войском взяли Ивангород, разорили его и ушли. Война окончилась, когда датский король, друг Иоанна, в 1496 г. стал шведским королем. Начались активные переговоры, которые длились до 1501 г., уточнялись границы; в итоге Швеция пошла на некоторые территориальные уступки.

В эпоху важных государственно-политических преобразований в России в 1497 г. был издан Судебник, вобравший в себя уголовное и частное (гражданское), процессуальное и уголовно-процессуальное, поземельное, торговое, а отчасти и наследственное право. В общей истории права Судебник Иоанна III стал принципиально новым этапом по сравнению с "Русской Правдой" времен Ярослава Мудрого. Многие нормы Судебника в последующем легли в основу обновленного российского права.

В начале 1498 г., еще при жизни Иоанна III, возник спор о наследовании престола. Одни бояре стояли на стороне внука Иоанна Васильевича — Дмитрия (его отец — скончавшийся Иоанн Младый, мать — Елена), другие — на стороне сына великого князя Василия и великой княгини Софьи. Иоанн заподозрил в заговоре свою жену, которая, как говорили, хотела отравить ядом невестку Елену и Дмитрия. После случившегося Иоанн Васильевич с подозрением стал относиться к действиям Софьи. Некоторые участники заговора были казнены.

4 февраля 1498 г. великий князь торжественно венчает на Царство своего внука Дмитрия, которому было тогда 15 лет. Но, несмотря на оказанные Дмитрию знаки любви, Иоанн сомневался в правильности выбора наследника. Он продолжал любить свою вторую супругу, приписывая во многом ей успехи в своих важнейших делах. На следующий год Иоанн помирился с Софьей и сыном Василием. Решили дорасследовать обстоятельства заговора. В итоге Иоанн III посчитал себя обманутым и снова казнил нескольких знатнейших бояр, но уже из числа другой противоборствующей стороны. Василий был объявлен великим князем Новгорода и Пскова.

В 1499 г. Иоанн утвердил свою власть над частью приуральской Северо-Западной Сибири, которая издревле платила дань Новгороду. Еще в 1465 г. новгородцы завоевали Югру (за Уральскими горами). В мае 1483 г. Иоанн отрядил воинов, которые прошли по реке Тавда до г. Искер (Сибирь), оттуда берегом Иртыша до великой Оби в Югорскую землю. Через пять месяцев воины с богатой добычей возвратились в Устюг. Затем снова, но уже в 1499 г., Иоанн организовал поход в Югорские земли. Князья Симеон Курбский и Петр Ушатов взяли 32 населенных пункта, воевода Заболоцкий-Бражник — 8. Поход совершался в трудное зимнее время, но все воины благополучно вернулись в Москву.