С Литвой не было ни войны, ни мира. Иоанн предлагал мир, но в то же время ставил вопрос о возврате русских городов. Литовцы же требовали вернуть им Великие Луки и даже Новгород. В 1482 г. хан Менгли-Гирей попытался заключить мир с Казимиром IV, но Иоанн III разрушил его планы. Осенью 1482 г. хан вошел в литовские пределы и взял Киев. Город был сожжен, народ страдал, а Иоанн одобрил действия крымских татар.

Почти на 200 лет прервались связи Руси и Венгрии, где во времена Иоанна III страной правил Матфей Корвин. Он искал дружбы с Иоанном, так как враждовал с польским королем Казимиром. Страны обменялись посланниками. Великий князь попросил венгерского короля прислать в Москву мастеров, умеющих лить пушки, инженеров (размыслов), горных мастеров, зодчих для строения церквей, художников.

На арене европейских государств появилась новая держава, которая стала объектом большого внимания Иоанна. Речь идет о Молдавском княжестве. Стефан, воевода и господарь Молдавии, опасался турок, литовцев и крымских татар, поэтому обратил свои взоры на Русь. Расположенные к искреннему союзу Иоанн и Стефан хотели утвердить его еще и семейным родством: молдавский господарь предложил выдать свою дочь Елену за Иоанна, старшего сына великого князя. В 1482 г. боярин Михайло Плещеев отправился за невестой и привез ее в Москву. В праздник Крещения Иоанн и Елена обвенчались. Однако, через 8 лет Иоанн умер.

Внутри Московского государства оставалась независимой Тверь. Тверской князь Михаил Борисович, видя опасность подчинения Москве и не желая этого, решил жениться на внучке короля Польши и великого князя Литвы Казимира. Иоанн немедленно объявил войну тверичам (1485 г.). Михаил всеми силами пытался сохранить независимость своего княжества. Великий князь медленно, но последовательно проводил по отношению к Твери свою политику. Многие тверские бояре переходили на службу в Москву. Михаил, не видя иного выхода, написал секретное письмо в Литву, однако это донесение перехватили. 8 сентября 1485 г. войска Иоанна осадили Тверь. Князь Михаил бежал в Литву. Тверь была занята великокняжеским войском, но город не был разграблен. В Твери Иоанн III оставил своего сына Иоанна. Так быстро и просто потеряло самостоятельность Тверское княжество, которое еще со времен Михаила Ярославича именовалось Великим княжеством и долго спорило с Москвой о первенстве. В свое время тверские князья имели до 40 тысяч воинов-конников. Михаил Борисович окончил свои дни изгнанником в Литве, не оставив сыновей.

Ярославль уже давно зависел от Москвы, но его князья еще имели наследственные права. Рязань же больше сохраняла вид независимого княжества: любя сестру Анну, Иоанн позволял ее супругу и сыновьям пока господствовать там независимо.

Новый блестящий успех прославил оружие Иоанна III. Еще в 1478 г. казанский хан, нарушив клятвенные обеты, захватил Вятскую землю. Весной следующего года устюжане и вятичи выжгли селения по Каме, а московский воевода — по берегам Волги. Казанский хан Ибрагим запросил мира, однако вскоре он умер, оставив от разных жен много детей. После братоубийственных стычек ханом Казани стал Алегам, недруг Руси. В 1487 г. Иоанн вынужден был послать на татар сильную рать. Казань была взята, хан захвачен в плен. Но великий князь не решился полностью присоединить к Москве Казанское ханство, ограничившись тем, что к своему титулу он добавил слова «государь Булгарии» и дал Казани своего ставленника хана Магмет-Амина. Алегам с двумя женами был сослан в Вологду, о чем был оповещен Менгли-Гирей.

В 1489 г. Иоанн окончательно утвердил свою власть над Вяткой. В городе действовало правление, аналогичное новгородскому, так как многие его жители были выходцами из Новгорода. Вятский народ, как повествуют летописцы, занимался не только торговлей, но и разбоем. Вместе с Вяткой к Московскому княжеству перешел древний булгарский город Арск.

Великий князь жил дружно с братьями до кончины матери — инокини Марфы (1484 г.). Но с этого времени начались взаимные подозрения. Андрей Большой и Борис не могли привыкнуть к новым порядкам, установленным Иоанном. Он, в свою очередь, не доверял братьям, помня их бегство в Литву. Иоанн опасался их тайной связи с этим недругом Москвы. Найдя пустяковый повод, великий князь приказал заковать Андрея в цепи и выслать в Переяславль. Дочерей Андрея оставили на свободе. Чтобы оправдать свои действия, Иоанн III объявил брата изменником. Безусловно, великий князь поступил жестоко и несправедливо. Затем он потребовал к себе Бориса, но не стал его наказывать, и через три дня брат был отпущен в Волок-Ламский. Андрей умер в темнице в 1493 г., недолго жил и Борис, сыновья которого Федор и Иоанн наследовали достояние родителя. Они уступили великому князю Коломну, взяв взамен часть тверских земель. Иоанн Борисович вскоре умер (1503 г.).

Таким образом, в Московском государстве в правление Иоанна III все удельные наследственные княжества подчинились единой великокняжеской власти.

В 1491 г. был открыт Печорский рудник. С этого времени страна стала сама добывать, плавить металлы и чеканить монеты из серебра и золота, лить медали.

Укреплялась и внешняя политика Руси. Иоанн установил дипломатические отношения с Италией, Австрией, другими странами. Впервые великого русского князя послы Рима именовали царем, немцы императором, другие — самодержцем.

В 1493 г. в Москву прибыли послы Дании, державы Тимуридов (Бухара, Хорасан), и Иверского царства (Грузия). Русь издревле поддерживала связи с единоверной Грузией. Как известно, Изяслав I был женат на абазинской княжне, а сын Андрея Боголюбского Георгий был супругом славной грузинской царицы Тамары. Но порой отношения с Грузией надолго прерывались, затем вновь восстанавливались. Именно в 1492 г. произошло укрепление связей двух стран.

Иоанн III наблюдал и за Оттоманской империей. Как зять Палеолога и приверженец греческой церкви, утесняемой турками, он должен был быть врагом Турции, но не хотел себя обманывать: видел, что еще не пришло время Московской Руси бороться с сильным противником. В 1492 г. начали устанавливаться дипломатические отношения Иоанна с турецким султаном Баязетом II. В 1497 г. в Стамбул было отправлено первое русское посольство, которое было поручено Михаилу Андреевичу Плещееву. Турецкий султан Баязет написал Иоанну дружеское письмо, хотя в душе остался недоволен гордостью посла. Но ни та, ни другая сторона «не могла предвидеть, что судьба готовит их к ужасному взаимному противоборству, которому надлежало решить падение Магометанских царств в мире и первенство христианского оружия» (Н.М.Карамзин).

Крымский хан, опасаясь подозрения Иоанна, сносился с казанским ханом только через Москву: всякую их грамоту русские проверяли и читали государю.

Год 1492-й стал переломным во взаимоотношениях Московского княжества с Литвой. Казимир IV был стар и больше не хотел воевать, а Иоанн III, наоборот, был в силе и укреплял государство. Многие жители древней Черниговской земли (Тула, Калуга, Орел) стали уходить из подчинения литовских князей и начали переходить под покровительство Москвы. Уже верхнеокские князья — Одоевские, Воротынские, Белевские, Перемышльские — служили Иоанну и вели напряженные войны с родственниками, которые оставались в Литве. Города Великие Луки и Ржев отказывались платить Литве дань. Иоанн III отправил Казимиру грамоту, в которой указывал, что Великие Луки и Ржев — исконные новгородские земли, и требовал их возврата.