Года три казанский хан Шиг-Алей царствовал спокойно и тихо, ревностно исполняя указания Москвы. Он с пренебрежением относился к местным вельможам, те, в свою очередь, ненавидели хана и вошли в сговор с крымцами. Добродушие Шиг-Алея принимали за слабость.

Крымский хан Магмет-Гирей обещал казанцам полную независимость, если они возьмут себе в ханы его брата Саип-Гирея (Сагиб-Гирея) и объединятся с Крымом в противостоянии Москве. Этот Гирей задумал великое дело — восстановить былую славу потомков Чингисхана.

Весной 1521 г. Саип-Гирей с полками явился в Казань, без сопротивления занял ее и был признан ханом. Шиг-Алея вместе с семьей и воеводой Карповым отправили в Москву. Василий с умилением встретил хана-изгнанника. Но он еще не успел предпринять ответных мер, как несметная сила татар напала на Россию.

Магмет-Гирей попытался мощным и внезапным ударом потрясти державу Василия. Крымский хан поднял против Москвы ногайцев, соединился с атаманом казаков Дашковичем и двинулся к границам России. Василий не успел даже подойти с ратью к Оке. Главным воеводой был назначен юный Дмитрий Бельский. С ним находился и брат великого князя Андрей. Эти молодые и неопытные воеводы пропустили татар за Оку, выбрали неудачное место для сражения и малодушно бежали с поля боя.

Одновременно на Москву с востока шел казанский хам Саип-Гирей. Два татарских войска соединились под Коломной. Опять начались пожары, насилия, грабежи. Россия напомнила времена Батыя и Тохтамыша. Василий удалился в Волок-Ламский собирать полки. 29 июля 1521 г. татары стояли в нескольких верстах от Москвы. Горожане больше всего надеялись на немецкого пушкаря Никласа, но в столице пороха было мало. Русские выслали посольство с дарами, но хан потребовал, чтобы Россия снова платила татарам дань. Тогда была составлена грамота с обязательством уплаты дани, скрепили ее великокняжеской печатью и вместе с дарами вручили хану.

Татары после этого отступили к Рязани, где воеводой был Хабар Симский. Неприятель хитростью хотел овладеть городом, но Симский выстрелами из пушек отогнал татар. Не помогла татарам и грамота, которая была послана воеводе, как доказательство покорности великого князя крымскому хану. Торжество Симского было совершенным: он спас не только Рязань, но и великокняжескую честь, а постыдная московская грамота осталась в его руках. Хабару Симскому позднее дали сан боярина и, что еще важнее, внесли описание столь важного для России события в разрядные и родословные книги на память векам.

Это нашествие татар было самым несчастным событием в правление Василия. Предав огню селения от Нижнего Новгорода и Воронежа до берегов Москвы-реки, татары пленили несметное количество жителей, в том числе многих женщин из знатных русских семей. Невольников толпами продавали в Кафе и Астрахани.

Василий, вернувшись в Москву, устроил суд воеводам, но наказали только князя Воротынского. Вскоре пришло известие, что татары снова собираются на Москву. Василий стал накапливать войска в Коломне. Никогда Россия не имела лучшей конницы и столь многочисленной пехоты. Великий князь послал татарам грозную грамоту. Магмет-Гирей ответил, что он знает пути в Россию и удобное для войны время. Проходило лето 1522 г., но татары не появлялись. В августе Василий возвратился в Москву, где его ждал посол турецкого султана Солимана.

Литва радовалась разорению России. Она хотела заключить мир в этот удачный для себя момент. Василий и в самом деле желал прекратить войну с Литвой, чтобы обуздать Крым и Казань. 25 декабря 1522 г. был заключен мир на пять лет. Смоленск остался за Россией. Граница двух государств проходила по Днепру. Установили свободу торговли, поручили местным чиновникам решать тяжбы между жителями обоих государств. Так окончилась десятилетняя война с Литвой, славная для Сигизмунда I громкой победой под Оршей, а для России приобретением Смоленска.

Достопамятным событием тех времен была ликвидация в 1525 г. Немецкого (Тевтонского) Ордена. Его владения были превращены в светское герцогство Пруссию. Сигизмунд признал Альбрехта наследственным владельцем бывших орденских городов с условием, чтобы они вечно зависели от Польши, и дал Пруссии герб с изображением черного орла и буквы «S», начальной буквы имени Сигизмунда. Ливонский Орден, в течение почти трех веков связанный с Немецким Орденом, остался в печальном уединении среди грозных опасностей, исходивших от двух сильных держав — Польши и России. Ему оставалось существовать еще лишь 36 лет.

Расширив владения России в результате войны с Литвой, Василий укрепил единовластие. Только Рязанское княжество оставалось самостоятельным, хотя треть его городов относилась к Москве. Князья северские и стародубские, или черниговские, считались слугами российского государя, но имели право на самостоятельное правление. Василий ждал только повода к уничтожению остатков удельной системы. И такой случай представился.

Вдова рязанского князя Агриппина несколько лет правила в своем княжестве от имени малолетнего сына Иоанна. Но когда Иоанн подрос, он торжественно объявил Василию о своей независимости и хотел жениться на дочери Магмет-Гирея. Василий приказал ему прибыть в Москву. Иоанна в 1517 г. посадили под стражу, а Агриппину сослали в монастырь. Это произошло в тот момент, когда Магмет-Гирей шел к Москве. Воспользовавшись всеобщим замешательством в столице, князь Иоанн бежал в Литву, но как сложилась его судьба там неизвестно. Таким образом, будучи около четырех столетий независимым княжеством, Рязань вслед за Муромом и Черниговом присоединилась к северным владениям потомков Мономаха. Многие жители Рязани были переселены в другие районы страны.