Генрих II Валуа подвергался на родине повальной критике за уступку Эльзаса и Лотарингии, поэтому возобновление войны между ним и Габсбургами было неизбежно, однако на сей раз он не стал вступать в борьбу в одиночку. Англия, которая была до того скована войной с Шотландией, теперь была готова присоединиться к своему союзнику, так же как и Дания, недовольная усилением Священной Римской империи на Балтике. Еще в 1624 году начались первые столкновения в колониях — в мае немецкий адмирал Пит Хайн захватил столицу Португальской Бразилии город Сальвадор. Кроме того, в Тридцатилетней войне появился новый узел противоречий — Итальянский.

В мае 1621 года скончался бездетный неаполитанский король Альфонс V. Еще раньше умерли, не оставив потомства, трое его братьев и Неаполь оказался в условиях династического кризиса. В королевстве не было четкого закона о престолонаследии — по традиции трон передавался ближайшему родственнику по мужской линии, но у династии Трастамара, правящей в Испании, престол могла занять и женщина. Поскольку род Неаполитанских Трастамара по мужской линии полностью вымер, ближайшим наследником должен был стать монарх Испании, однако ей в ту пору управляла 13-летняя Изабелла III, поэтому сторонники салического права рассматривали в качестве кандидатов на трон ее дядей — кардинала Антонио или, что более вероятно, инфанта Фердинанда.

В то же время, претензии на неаполитанский трон выдвинул король Адрии Джоффре I Борджиа — он приходился внучатым племянником Альфонсу V через его старшую сестру Изабеллу. В условиях, когда законы не решали вопрос престолонаследия однозначно, исход должна была определить военная сила.

Джоффре Борджиа находился гораздо ближе к Неаполю и располагал одной из лучших военных машин в Южной Европе. Едва только Адрии достигли известия о смерти Альфонса V, как король отдал приказ о военном наборе не дожидаясь исхода королевских выборов в Неаполе — уже 1 августа 1621 года адрийские войска перешли границу с Неаполитанским королевством, а 31 августа без боя захватили его столицу.

Однако испанцы не сидели сложа руки — уже 15 апреля 1622 года в Калабрии высадилась испанская армия под командованием Гонсало Фернандеса де Кордовы, однако ее уже ждали адрийцы во главе с талантливыми полководцами Амброджо Спинолы и Оттавио Пикколомини. Они сумели отбить все попытки испанцев отбить Неаполь.

Не столь успешны были действия на море — адрийский флот сильно уступал испанскому, поэтому в битвах при Ла-Маддалена и при Эльбе Адрия потерпела поражения. Кроме того, испанский десант полностью овладел Неаполитанской Албанией.

Эти успехи встревожили Францию — Джоффре Борджиа был женат на двоюродной сестре Генриха II Валуа, поэтому тот посчитал необходимым вступиться за родственника и в конце 1622 года пригрозил правительству кардинала-регента Антонио Трастамара объявлением войны, если тот не признает за Борджиа право на корону Неаполя.

6 апреля 1625 года скончался последний независимый от Борджиа правитель Италии — Карл Эммануил Савойский, князь Пьемонта. А еще через год — 16 июня 1626 года — преставился и его сын и наследник Генрих. После того, как власть Борджиа распространилась на Неаполь, присоединение Пьемонта стало бы последним шагом в объединении Италии, поэтому еще в июле 1625 года Джоффре I объявил Генриху Савойскому войну. Поскольку значительные силы Адрия вынуждена была держать на юге против Испании, в Пьемонт было отправлено не столь многочисленное войско, и Генриху Савойскому удавалось поначалу сдерживать натиск Спинолы. Но смерть последнего князя лишила пьемонтцев всякой надежды на победу — большая часть их перешла на сторону Борджиа и уже 30 июля 1626 года Спинола вступил в Турин, объявив о ликвидации княжества Пьемонт. Эту анексию признали французы, рассчитывая втянуть Борджиа в войну со Священной Римской империей.

Остатки верных Савойскому дому сил отступили к Ницце — здесь, получая регулярную поддержку от испанского флота, они оборонялись от войск Спинолы в течение 10 месяцев с сентября 1626 по июнь 1627 года. Лишь с их отходом на Сардинию война за Пьемонт прекратилась.

На первом этапе войны союзники Габсбургов — испанцы — были полностью сосредоточены на борьбе с Османской империей за Иерусалим и не приняли участие в европейском конфликте. Однако втягивание в Тридцатилетнюю войну Англии и зависимой от нее Португалии толкнуло правительство кардинала Антонио Трастамара на активизацию наступательной политики на западе.

К 1625 году Испания владела всем южным побережьем Средиземного моря от Алжира до Ливана. Ей так же принадлежало огромное количество островов — Сардиния, Сицилия, Мальта и т.д., что позволяло испанскому королю называть Средиземное море своим «внутренним озером». Тем не менее, контроль над ним был бы не полным без завоевания Португальского Марокко и в декабре 1625 года, откликнувшись на просьбу своего союзника Иоанна II Габсбурга Испания объявила Португалии войну.

Воспользовавшись тем. что основные силы англичан и португальцев были скованы боями в Германии и Индии, испанцы в течение 1626 года захватили Сеуту и Танжер, откуда они начали движение вглубь страны. 27 января 1627 года пал Эль-Ксар-эль-Кебит, спустя два месяца — Марракеш, а в конце года — отрезанный от остального Португальского Марокко Фес. В результате в руках Португалии остался только Агадир с прилегающим районом на атлантическом побережье. Оттуда португальцы предприняли несколько попыток восстановить утраченное господство над страной, но нехватка людских ресурсов каждый раз приводила к поражению.

Осенью 1625 года император Иоанн II предпринял решительную попытку реформировать Священную Римскую империю — его враги внутри страны были побеждены, Чехия и Венгрия замирены, трон Польши вот-вот должен был перейти к его роду, а новое вторжение Франции постоянно откладывалось из-за внутренних неурядиц. Это дало Иоанну II основания полагать, что титул императора можно из выборного превратить в наследственный — для начала он рассчитывал добиться одобрения от коллегии курфюрстов, а затем внести проект реформы в рейхстаг.