Осмеркин передает материальность вещей, их фактуру с помощью красок, при этом цвет играет и другую, объединяющую, роль.

Очарование материального мира мастер показывает с помощью звучных оттенков и музыкально-ритмичных, плавных линий, как, например, на картине «Натюрморт с бандурой» (1920, Русский музей, Санкт-Петербург). В центре композиции — бандура, лежащая на столе, и гитара, показанная чуть правее. Дополнением этой удачно подобранной предметной группы являются блестящий жестяной поднос, смычок и тетрадь, надпись на которой невозможно прочитать, так как ее заслонила бандура. Благодаря выступающей вперед части стола со спинками стульев все эти предметы как будто отодвинуты на второй план.

А. А. Осмеркин. «Натюрморт с белой пиалой», 1921, Русский музей, Санкт-Петербург

Важную роль играет здесь светотеневая среда. Густые или же почти прозрачные тени вносят в изображение динамизм, подчеркивают четкую расстановку предметов на холсте. Колористическое мастерство Осмеркина, его умение подчеркнуть значимость и красоту каждого элемента картины поставили молодого художника в один ряд с уже получившими широкую известность представителями «Бубнового валета». И. Эренбург писал о том, что ранние полотна Осмеркина «отмечены некоторым стремлением к обобщенным формам. Однако в отличие от многих современников он никогда не предавал живой плоти мира ради геометрических схем». Его ранние произведения «прежде всего живописны».

Большой интерес представляет «Натюрморт с черепом» (1924, Русский музей, Санкт-Петербург), в котором можно уловить сходство с натюрмортом типа vanitas кисти старинных европейских мастеров, где череп, сопоставленный с самыми разнообразными предметами, напоминает зрителю о бренности бытия и неотвратимости смерти. Несмотря на присутствие на полотне Осмеркина этого символа смерти, картина не вызывает мрачных, пессимистических чувств. Череп, изображенный художником, вовсе не является здесь поводом для печальных раздумий. Он — всего лишь живописный компонент, выполненный в темных тонах и противопоставленный изящному белому молочнику из фарфора. Именно на этих двух контрастных пятнах, самом темном (череп) и самом светлом (молочник), Осмеркин и выстраивает композицию натюрморта, колорит которого выдержан в серовато-охристых тонах. Значительную роль в формировании стиля художника сыграли произведения французских мастеров конца XIX — начала XX века. Осмеркин видел их в собраниях известных меценатов Морозова и Щукина. Он говорил: «Галереи Щукина и Морозова — моя академия». Благодаря им мастер смог познакомиться с лучшими работами А. Дерена, П. Сезанна, В. Ван Гога, А. Матисса, П. Пикассо. Особенно яркое впечатление на русского живописца произвело искусство Дерена и Сезанна, оказавшее влияние на пейзажные работы Осмеркина, выполненные в 1920-х годах («Пейзаж», 1920, Русский музей, Санкт-Петербург).

А. А. Осмеркин. «Натюрморт с черепом», 1924, Русский музей, Санкт-Петербург

Большое место в творчестве Осмеркина этого периода занимали портретные работы (два портрета жены художника, Е. Т. Барковой, 1921 и 1925, оба — в Русском музее, Санкт-Петербург; «Портрет М. Н. Аветова», 1924, Русский музей, Санкт-Петербург), жанровые композиции («Красная гвардия в Зимнем дворце», 1927, Русский музей, Санкт-Петербург).

Осмеркин занимался не только станковыми работами. Он принимал участие в украшении улиц Москвы к революционным праздникам. Художник создал два больших декоративных панно в духе кубизма для театра Моссовета.

Полотна Осмеркина постоянно демонстрировались на разнообразных выставках: в 1919 году — на V Государственной выставке картин нового искусства, в 1922 году — на I Советской выставке в Берлине, затем на экспозиции «Московских живописцев» (1926), выставке «Бытие» (1927), «Художники РСФСР за 15 лет» (в 1932 году — в Ленинграде, в 1933 году — в Москве) и т. д. В 1920–1930-х годах живописец создал множество пейзажей, портретов, натюрмортов («Ветлы. У пруда», 1925; «Цыгане. Брат и сестра», 1927, оба — в Третьяковской галерее, Москва; «Ленинград с корабля», 1930, собрание Л. А. Осмеркиной; «Серый день», 1935, Русский музей, Санкт-Петербург; «Натюрморт. Волга. Рыбы», 1938, Музей изобразительных искусств Карелии, Петрозаводск). В 1936 году вместе с С. С. Прокофьевым и А. Я. Таировым Осмеркин работал над оформлением спектакля «Евгений Онегин» для Московского Камерного театра. В следующем году он создал декорации для постановки «Маленьких трагедий» А. С. Пушкина в Большом драматическом театре в Ленинграде.

А. А. Осмеркин. «Сирень», 1951, собрание Г. Н. Осмеркиной

В работах, выполненных Осмеркиным в Крыму, куда мастер приезжал вместе со своими учениками, отразилось влияние пушкинской поэзии, а также живописи одного из величайших русских художников XIX столетия — А. А. Иванова. Ландшафты древней Тавриды настолько покорили Осмеркина, что он включил их даже в свои натюрморты, созданные по крымским мотивам («Натюрморт. Крым. Козы», конец 1930-х, местонахождение неизвестно). С одинаковым любовным вниманием выписаны фрукты, лежащие на столе, тяжелые гроздья спелого винограда, нависающие над ними, и горы, окутанные нежной серебристой дымкой.

Начиная с 1918 года Осмеркин занимался преподавательской деятельностью в Государственных свободных художественных мастерских, позднее — во Вхутемасе и Вхутеине. С 1932 года он жил в Ленинграде, где во Всероссийской академии художеств возглавлял мастерскую живописного факультета. Осмеркина высоко ценили ученики, вспоминавшие, что его класс был самым интересным во всей академии. Художник с равным вниманием и уважением относился к своим воспитанникам, поощрял самостоятельность и творческие поиски. Он развивал колористическое мастерство учеников, помогал во всех тонкостях освоить живописную технику.

Осмеркин придумывал такие постановки, которые не могли оставить молодых живописцев равнодушными и вызывали желание творить. Он писал: «Разум и чувство должны руководить рукой художника, только таким путем ремесло, необходимое мастеру, не превращается в рукоделие. Одно ремесло, взятое без зрительного воображения, ведет к пассивности художественного мышления. Без зрительного воображения нельзя организовать картину как целое, добиться в ней правильного соподчинения деталей. В преподавании я стремлюсь развить у студентов колористическое чувство как первооснову живописи. Я вначале воспитываю у них любовь к материалу, любовь к краскам: ультрамарину, изумрудной, охрам, кадмию, слоновой кости и т. д.». Осмеркин воспитал множество талантливых учеников, среди которых такие, как Е. Е. Моисеенко, И. И. Годлевский, Г. А. Савинов, А. Ю. Никич, Г. В. Павловский и др.