Неудачный поход сильно задел самолюбие царя, и он, не откладывая на долгие времена, через год вновь отправился под стены Казани. Князь Серебряный-Оболенский первым распустил знамена на Круглой горе, близ города. 18 мая 1551 г. он сделал дерзкую вылазку, взял в плен более тысячи татар и стал поджидать подхода главных сил. 24 мая русские войска подошли к столице Казанского ханства.

Ужас и смятение охватили горожан, у которых не было и 20 тысяч защитников. Многие татарские мурзы переметнулись на сторону русских. Город окружили со всех сторон. От устья Суры до Камы и Вятки стояли русские отряды. На казанском престоле играл невинный младенец Утемиш-Гирей, а его вдовствующая мать — красавица Сююнбек — то плакала над ним, то веселилась со своим любовником, знатным крымским татарином Кощаком, ненавистным казанскому народу. Жители Казани ждали войска из Крыма, Астрахани, из ногайских улусов, но тщетно. В городе начался бунт, и Кощак со своими приближенными был вынужден бежать из Казани, но попал в плен к русским. Его доставили в Москву, где и казнили. Казанцы запросили мира. Они согласны были посадить на ханство Шиг-Алея. Иоанн истребовал у казанцев все завоеванные у них земли: и луговину, и горы. Сююнбек с сыном выслали в Свияжск, а затем перевезли в Москву. В связи с поражением татар освобождены были все русские пленные, которых оказалось не так мало — более 60 тысяч.

Возможно, Казанское ханство еще и просуществовало бы дольше, но его новый царь Шиг-Алей вел двойную игру: с одной стороны, починялся Москве, с другой — поглядывал на Крым. Иоанн узнал также, что не все пленники возвращены в Россию. Чашу терпения русского царя переполнило событие, которое не оставило равнодушным никого и из казанских жителей. Однажды Шиг-Алей устроил пир, пригласив на него много знатных людей. На этом пиру приближенные хана, одурманенные вином, убили 70 гостей. Два дня лилась кровь.

Иоанн пытался искать новые пути усмирения Казани, для чего в Казань был направлен Адашев. Хан Шиг-Алей в 1552 г. вынужден был покинуть столицу. Наместником в город царь назначил князя Симеона Микулинского.

В Казани на время воцарилось спокойствие. Вельможи, горожане и сельские жители присягнули России. Но вдруг все изменилось. Трое казанских вельмож возмутили народ сообщением, что якобы Иоанн и его войско погубят всех жителей города. Ворота Казани закрылись, народ вооружился. Царь Иоанн узнал об этих событиях в марте 1552 г. Решительными действиями он хотел сломить волю казанцев и стал собирать войска. На казанское ханство сел астраханский царевич Едигер-Магмет, который поклялся быть неумолимым врагом России.

Через два месяца после последнего конфликта с казанскими татарами Иоанн с войском выступил из Москвы. С ним был и Шиг-Алей, которому было дозволено жениться на Сююнбек. 16 июня 1552 г. государь простился с супругой. Анастасия плакала, провожая мужа, она была беременна. Иоанн утешал ее. Его брат Юрий Васильевич остался главой Москвы.

По пути в Казань царю сообщили о нашествии крымских татар. Иоанн не показывал ни малейшего волнения. Он выбрал удобное место для битвы и стал ждать неприятеля. Крымские татары подошли к Туле, осадили город.

Иоанн с войском поспешил на помощь. На битву шли, как на потеху. Татары не смогли взять Тулу и отступили. Под стенами Тулы 15 тысяч русских воинов разбили 30-тысячное войско татар.

19 августа Иоанн со 150 тысячами воинов был у Казани. Татары отвергли мир. Город защищали 30 тысяч воинов-казанцев и 27 тысяч ногайцев. 23 августа на рассвете Иоанн произнес перед воинами речь и войско двинулось к городу. Несколько дней войска бились на подступах к нему. 29 августа Казань была окружена, но около города еще действовали отряды татар.

Русские решили делать подкоп под стены города, несколько дней шли подземные работы, наконец, в подкопе услышали татарскую речь. В подкоп вкатили 11 бочек пороху, государь дал приказ взрывать. Произошел сильный взрыв. Через разлом в стене русские ворвались в город, но казанцы опомнились и оттеснили их.

Иоанн, проявляя активную деятельность, приказал построить высокую башню и обстрелять с нее город. Уже прошло пять недель, как россияне стояли у Казани. В вылазках было убито не менее 10 тысяч татар. Однако Казань не сдавалась. Сделали еще один подкоп у Арских ворот и произвели взрыв. Русские с ожесточением пошли на штурм города, и главный воевода князь Михайло Воротынский все-таки сумел занять Арскую башню, но развить успех так и не удалось. 1 октября Иоанн объявил войску, чтобы оно было готово «пить общую чашу крови», то есть было готово к решительному приступу Казани, так как все необходимые подготовительные работы были завершены. Казанцам сделали последнее предложение о мире, но получили отказ. Тогда русские отрезали все пути к отступлению татар, взорвали 48 бочек пороха под стенами города и начался штурм. С трудом наступающие преодолели укрепленные стены, и бой закипел на улицах города. Многие русские бросились грабить лавки, но Иоанн пресек грабеж и, встав у Царских ворот, удерживал малодушных воинов, бегущих из города.

2 октября Казань была взята, в разных местах города бушевали пожары. Пять тысяч казанцев пробились сквозь русские ряды и ушли в лес. Отряды Иоанна нагнали их, никто не сдался в плен, но и спаслись немногие. Наконец битва прекратилась и в городе. Главный воевода Михайло Воротынский водрузил на Царских воротах христианский крест. Иоанну представили хана Едигер-Магмета, которого он одного и помиловал, всех остальных горожан пленили. Иоанн произнес перед войском речь, исполненную любви и милости. После битвы под Казанью был дан пир.

В Казани погребли мертвых и очистили город. На другой день Иоанн торжественно вступил в Казань. Выбрав место, заложили кафедральную церковь Благовещения. Затем последовал приказ русского царя о восстановлении Казани. Население марийских и южноуральских земель приняло русское подданство.

Так пало к ногам Иоанна одно из знаменитых ханств, основанных татарами. Возникнув на развалинах Волжско-Камской Булгарии и поглотив ее остатки, Казань унаследовала и воинский дух монголов, и торговую предприимчивость булгар. Около 115 лет продолжалась вражда Москвы и Казани, и наконец завершилась победой русских войск.