Северский князь Василий Шемякин отличался воинской доблестью, наводил страх на Крым и Литву, был верным стражем Южной России. Но великий князь не любил его, помня тяжелый характер деда Василия — Дмитрия. На Шемякина донесли, он приехал в Москву в августе 1517 г, чтобы оправдаться. Василий III Иоаннович простил его, не усмотрев вины. Еще пять лет Шемякин княжил в Северской земле, но в 1523 г. на него снова донесли, указывая на секретные связи с Литвой. Вторично Василия Шемякина пригласили в Москву, на этот раз его заключили в темницу, где он и умер. К России были присоединены последние удельные княжества на юге страны.

Учитывая сложные взаимоотношения с соседями, Василий решил примириться с крымским ханом Магмет-Гиреем, так как его больше всего беспокоили литовские дела. В это время в Астрахани правил хан Усеин. Он искал покровительства России, но не успел защитить себя от нашествия Магмет-Гирея, который действовал вместе с ногайским ханом. Таким образом почти исполнилась мечта крымского хана об объединении Крыма, Астрахани и Казани. Василий предвидел эту опасность, но для начала он хотел удержать в своем подчинении Казань.

Услышав о завоевании Астрахани, казанский хан Саип-Гирей, уже не боясь России, умертвил всех московских купцов и русского посла Василия Юрьева. Весть дошла до великого князя одновременно с известием о смерти Магмет-Гирея, убитого его бывшими союзниками — ногайцами. Сайдет-Гирей, новый хан, утердившийся в Крыму, предложил свою дружбу Василию. Сайдет-Гирей, похваляясь, писал Василию, что у него сильная рать, астраханский хан Усеин — его друг, казанский хан Саип-Гирей — брат, ногаи, черкесы и тюменцы — подданные, польский король Сигизмунд — холоп. Хан Крыма требовал не беспокоить своего брата в Казани. Василий ответил, что готов на дружбу с крымским ханом, но жить в мире со злодеем Казани не будет. Во время переговоров с Крымом Василий уже начал действовать против казанских татар.

В 1524 г. русские войска численностью 150 тысяч человек вошли в казанские земли. Саип-Гирей бежал в Крым, оставив в столице 13-летнего племянника Сафа-Гирея, внука Менгли-Гирея. Татары приготовились к защите, но вынуждены были отдариваться. Ничего не выиграли и русские. Много воинов умерло и погибло в этом походе.

Послы Казани приехали в Москву, просили Василия утвердить Сафа-Гирея в достоинстве хана и в таком случае обязывались, как и прежде, «усердствовать» России. Василий нанес серьезный удар Казани с другой стороны — запретил русским купцам торговать с казанцами. Но тем самым Василий повторил ошибку отца: в проигрыше оказалась и Россия. Мирные переговоры с Казанью начались в 1524 г. и велись почти пять лет, но это было, скорее, мирное бездействие: ни та, ни другая сторона не спешили договориться даже в мелких вопросах.

Свободный от военных действий, Василий занялся семенными делами. Он уже с 20 лет был женат, но не имел детей. В этом винили Соломонию, жену Василия, Великий князь решился на жестокую меру. Он потребовал от нее принять постриг. Соломония добровольно отказываться от мира не хотела, тогда употребили насилие: ее вывезли из дворца, принудительно постригли и в 1525 г. отправили в Суздаль, где заключили в женскую обитель. Существует, однако, любопытное, хотя не совсем достоверное, предание: ходили слухи, что Соломония родила сына Георгия и тайно воспитывала его.

Разорвав узы своего брака, Василий, по церковному уставу, не мог вторично жениться: тот, чья супруга с согласия мужа принимала монашеский постриг, сам должен был отказаться от мирской жизни. Но на следующий год митрополит дал благословение Василию, и через два месяца тот женился на княжне Елене, дочери Василия Глинского, из рода удельных литовских князей, перешедших на службу к московскому Государю. Свадьба была пышной. Василий желал нравиться невесте, для чего он сбрил бороду и стал уделять своей наружности много внимания.

Наконец-то Василий Иоаннович стал отцом. Более трех лет Елена не имела детей, но 25 августа 1530 г. в семь часов вечера родился Иоанн, столь славный добром и злом в отечественной истории. По всей России прошел праздник. Через 10 дней Иоанна окрестили в Троице-Сергиевой лавре. Василий не знал, как изъявить благодарность небу: сыпал золото в церковную казну, раздавал бедным деньги, велел открыть все темницы, снял опалу со всех знатных людей.

Через год Елена родила еще одного сына — Георгия (Юрия). Тогда же Василий женил своего младшего брата Андрея на княжне из рода Хованских Ефросинии. Братья Симеон и Дмитрий скончались безбрачными (первый — в 1518 г., а второй — в 1521 г.). Василий не разрешал им жениться, пока не имел своих детей.

В 1527 г. крымские татары совершили набег на Россию, стремясь достичь Коломны и Москвы, но на Оке были побиты. В Казани в это время продолжал править ненавистник России юный Сафа-Гирей. В 1530 г. многочисленное русское войско из Нижнего Новгорода направилось к Казани. Хотя город и укрепился, но русские 16 июля ворвались в него. Начались пожары, как пишут летописцы, татар погибло 60 тысяч. Сафа-Гирей бежал в городок Арск. Казанские послы просили Василия о помиловании. В 1530 г. Сафа-Гирея казанцы прогнали. С согласия Москвы на казанское ханство заступил Еналей, младший брат Шиг-Алея.