В 1533 г. крымские татары вновь напали на рязанские земли. Многолюдный и богатый край снова опустел. Хан Саип-Гирей хвалился, что Россия лишилась тогда не менее 100 тысяч человек.

Осенью 1533 г. Василий внезапно заболел. Вернувшись 21 ноября с охоты в Москву, он сразу же приказал написать духовную грамоту. При этом присутствовали Иоанн и Василий Шуйские, Михаил Кошкин-Захарьин, Михаил Воронцов, Тучков, Михаил Глинский, казначей Головин, дворецкий Шигон. Наследником был объявлен трехлетий Иоанн под опекой его матери Елены и бояр до 15 лет. Младшему сыну Георгию был назначен удел.

Перед смертью Василий хотел видеть сына и жену. Брат Елены, князь Иоанн Глинский, на руках принес малолетнего Иоанна, Елену привели под руки. Она сильно кричала и билась в отчаянии. Ослабевший Василий как мог утешал ее. Принесли и младшего сына. Ночью 3 декабря 1533 г. Василий умер. Народ не спал и толпился на Красной площади. Узнав о смерти мужа, Елена два часа была в обмороке.

Правление Василия пришлось на особый период истории страны: до и после него у власти стояли необычные люди, два Иоанна — отец и внук. Уступая им в редких природных дарованиях, Иоанну III — в большом уме, силе разума, а Иоанну IV — в душевной силе, в огромном воображении, порой переходящем через край, Василий шел путем, указанным мудростью отца, не избегал тяжелых государственных дел, без порывов страсти, неторопливо, но уверенно приближался к цели — величию России. Преемникам не пришлось исправлять его ошибки. Василий Иоаннович не был гением, но он был добрым правителем, любил государство больше собственного имени и в этом отношении достоин истинной, вечной хвалы.

Василий имел наружность благородную, стан величественный, лицо миловидное, взор проницательный, но не строгий. Казался и был действительно более мягкосердечен, нежели суров по тому времени. Любил книги, охоту.

У Василия был великолепный двор, он любил пышность, обеды, привлекал иностранцев, полезных России, издал многие законы. При этом великом князе были построены четыре важные крепости с каменными стенами: в Нижнем Новгороде, Туле, Коломне и Зарайске. Прожил Василий III Иоаннович 54 года, захоронен в храме Св. Михаила Архангела.

В 1533 г. трехлетний Иоанн IV принял присягу.

Никогда еще Россия не имела столь малолетнего властителя, никогда — если исключить почти легендарную Ольгу — не видела государственного кормила в руках юной женщины-чужеземки из литовского рода. Опасались неопытности Елены, естественных слабостей, пристрастия к Глинским.

Елена опиралась на Боярскую (Верховную) думу, где заседали опытные советники трона. В Боярскую думу входили братья Василия III Иоанновича и 20 именитых бояр: князья Бельские, Шуйские, Оболенские, Одоевские, Горбатый, Пеньков, Кубенский, Барбашин, Микулинский, Ростовский, Бутурлин, Воронцов, Захарьин, Морозовы. Большое влияние на Елену оказывали ее дядя старец Михаил Глинский, честолюбивый, смелый, самим Василием III Иоанновичем назначенный быть главным советником, и конюший боярин князь Иоанн Федорович Овчина-Телепнев-Оболенский — молодой и подозреваемый в сердечной связи с Еленой.

Едва минула первая неделя боярского правления, как столица была поражена известием о заточении дяди великого князя — дмитровского князя Юрия Иоанновича, оклеветанного или действительно уличенного в тайных заговорах против великого князя. Летописцы во мнениях по поводу заговора расходятся. Такое начало правления свидетельствовало о решительности приближенных к трону бояр и Елены.

В начале 1534 г. князь Симеон Бельский и знатный окольничий Иоанн Лятский (Ляцкий) изменили России. Князей Иоанна Бельского и Воротынского заковали в цепи, как соучастников измены. Но старшего Бельского, Дмитрия, оставили в покое. Вскоре были обвинены в измене также Михаил Глинский и Михаил Воронцов — их лишили свободы и заточили в темницу. Там Михаил Глинский умер и был похоронен без всяких почестей. Воронцов же пережил своих гонителей, он умер в 1539 г. в достоинстве думного боярина.

Дяде Иоанна, Андрею Иоанновичу, старицкому князю, — человеку слабохарактерному и малодушному, продолжали еще оказывать знаки уважения. Однако, видя, что в столице наступили тревожные, беспокойные времена, Андрей уехал в Старицу. 26 августа 1536 г. от голода в заточении умер его брат Юрий Иоаннович. Андрей был в ужасе. Он бежал с женой и юным сыном Владимиром из Старицы, собрал войско и хотел выступить против бояр-правителей. Князь Никита Оболенский нагнал Андрея у Старой Руссы и уговорил вернуться в Москву, здесь его заковали в цепи. Через шесть месяцев Андрей Иоаннович умер насильственной смертью. Елена казнила многих бояр и их детей. За четыре года правления Елена умертвила двух братьев мужа и своего родного брата.

Во внешних делах правительница и Дума не отклонялись от политики Василия III Иоанновича: ценили мир, но не страшились и войны. В 1534 — 1538 гг. Елена укрепила дружественные связи со Швецией, Молдавией, с ногайскими князьями и с астраханским ханом. С Ливонией был заключен мир на 17 лет. Уточнили границу, которая прошла по реке Нарова (Нарва). Покровительства России искал молдавский воевода Петр Стефанович, он платил легкую дань султану Турции.

Главное внимание правительницы Елены Глинской и Боярской думы было приковано к Крыму, Литве и Казани. Предлагались союз крымскому хану Саип-Гирею, мир Сигизмунду и покровительство казанскому хану Еналею. Казань клятвенно присягнула Иоанну, Литва и Польша требовали всех городов, отнятых Россией, но получили отказ.