Сигизмунд I ласково принял беглецов из России Бельского и Лятского, слушал их рассказы и в итоге склонился к войне с Россией. 3 сентября 1534 г. киевский воевода Андрей Немирович осадил Стародуб, выжег его предместья, но смелая вылазка россиян так напугала неприятеля, что тот в беспорядке отступил. Литовцы решили исправить свою первую неудачу. Они сожгли плохо укрепленный город Радогощ, окружили Чернигов. Россияне ночью вышли из города и разогнали литовцев.

Видя неуемный аппетит Сигизмунда на русские земли, Москва собрала значительные войска и пошла на Литву. Главными воеводами были князья Михаил Горбатый и Никита Оболенский. Любимец Елены Оболенский-Овчина-Телепнев вел передовой отряд. Войско россиян численностью до 150 человек дошло до Вильно. Были выжжены многие литовские города и села. Не потеряв практически ни одного человека, россияне в начале марта 1534 г. возвратились домой. Не личной слабостью престарелого Сигизмунда, а государственной слабостью Литвы можно объяснить возможность таких истребительных воинских прогулок.

29 июня 1535 г. русские построили на литовской земле крепость Себеж. Но Сигизмунд I, собрав 40 тысяч воинов, вторгся в южные пределы России. Крымские татары снова устремились к Рязани. Крымский хан Ислам-Гирей, прельщенный золотом короля Литвы, обманул Москву. Русские войска отбили нападение татар, но литовцы подступили к Гомелю — и город сдался. Князь Оболенский-Шейнин малодушно бежал в Москву. Пал также и Стародуб.

В сентябре 1535 г. Казань снова изменила России. Власть в ней захватил крымский ставленник Сафа-Гирей. Казанцы тайно просили посадить на престол Шиг-Алея, заточенного в Белозерске. Его привезли в Москву. Шиг-Алей пал в ноги шестилетнему Иоанну, просил прощения, плакал, после этого его отпустили в Казань с честью и дарами. Между тем война с Сафа-Гиреем все же началась (1536 г.). Татары разбили русские отряды в городе Балахна, но россияне одержали победу над отрядами татар и черемисов в Корякове. Пленников отослали в Москву, где их казнили.

Продолжилась война с Литвой. Литовцы во что бы то ни стало хотели взять Себежскую крепость, они осадили город и начали пушечный обстрел, но ни одно ядро не попало в цель: больше били по своим. Русские по льду сделали вылазку, во многих местах лед на озере треснул, обломился. Литовцы не выдержали натиска русских и бежали. В Вильно, Кракове и Киеве огорчались, в Москве радовались. По всей границе с Литвой русские построили крепости. Сигизмунд запросил мира, который и был заключен на пять лет. К России перешли крепости Себеж и Заволочье, а Литва овладела Гомелем. Таким образом, война закончилась при небольших взаимных уступках.

Крымский хан Ислам-Гирей с неудовольствием смотрел на переговоры России и Литвы. Он предложил Иоанну IV Васильевичу свою помощь в войне с Литвой, но в 1537 г. Ислам-Гирея не стало, его убил один из ногайских князей. Смерть Ислам-Гирея для России была нежелательной, так как укреплялась власть Саип-Гирея, который имел сильного покровителя в лице султана, а также был тесно связан с Казанью. Новый хан не замедлил оскорбить великого князя: был ограблен посол Москвы в Крыму. Крымские татары угрожали России, защищая интересы Казани.

Русские войска готовились идти на Казань, но казанцы в 1537 г. сами подступили к Мурому. Увидев, что русские войска во многом превосходят по силе, татары отступили. Учитывая сложные отношения с Крымом, русские не пошли воевать с Казанью.

Еще при великом князе Василии III Иоанновиче в Москве начали строить Китай-город. Елена продолжила это строительство. При ней были построены также крепости Мокшан (в Мещере), Буйгород (в Костромской земле), Балахна, Пронск (на старом городище) и другие. По ее указанию восстановили после больших пожаров Владимир, Ярославль, Тверь, расширили Вологду.

Несмотря на то, что Елена заботилась об укреплении страны, народ не любил ее. Все знали о ее явной любви к князю Иоанну Оболенскому-Овчине-Телепневу, и это вызывало всеобщее презрение и негодование. Один Телепнев был истинным приближенным к правительнице; другие бояре не имели реальной власти. Никто не мог добиться продвижения по службе, если не угождал любимцу дворца. Все хотели перемен и они произошли. Великая княгиня, юная годами, в расцвете сил неожиданно 3 апреля 1538 г. скончалась — ее, возможно, отравили. В эту же ночь Елену погребли в Вознесенском монастыре. Семилетний Иоанн плакал, бросался Телепневу в объятия, так как только он один искренне переживал смерть Елены. Иоанн Телепнев не отходил от юного великого князя, ласкал его. Все ждали перемен.

Из всех бояр выделялся Василий Васильевич Шуйский — потомок суздальских князей, изгнанных еще сыном Дмитрия Донского из своих наследных владений. Злобствуя на московских государей, они служили Новгороду, и в последний день свободы новгородцев князь Шуйский-Гребенка был в этом городе главным воеводой. Князь Василий Шуйский занимал первое место в совете при Василии III Иоанновиче и сохранил его при Елене. Шуйский объявил себя главой правления. По истечении семи дней после смерти Елены были схвачены все близкие Иоанну IV люди, в том числе князь Иоанн Телепнев. Его уморили голодом, сестру Телепнева Агриппину сослали в Каргополь и постригли в монахини.

Дума и великий князь попали под влияние Василия Шуйского и его брата Иоанна. Сильные позиции в Думе сохранял также Дмитрий Бельский. Были освобождены из темницы князья Иоанн Бельский и Андрей Шуйский.

Беспрекословное правление Василия Шуйского продолжалось только шесть месяцев. Князь Иоанн Бельский стал его главным противником. Бельского снова заточили в темницу, но теперь это сделали Шуйские.

Князь Василий Шуйский считал себя уже как бы правителем России, но вдруг Москва узнала о его внезапной загадочной смерти (1539 г.). Возможно, это была и естественная смерть. Власть сразу же попытался захватить Иоанн Шуйский, думая завершить неоконченное дело брата Василия. Иоанн Шуйский «не оказывал в делах ни государственного ума, ни любви к добру, был грубым самолюбцем. В Думе повелевал как деспот, а во дворце — как хозяин и величался до нахальства» (Н.М.Карамзин). Он никогда не стоял перед юным великим князем, а садился у него в спальне. Упрекали Иоанна Шуйского и в гнусном корыстолюбии.