Вскоре непрочный мир на Апеннинском полуострове вновь был нарушен. Причиной стало резкое изменение международной ситуации. В 1519 г. испанский король Карл I под именем Карла V стал императором Священной Римской империи. Но попытки испанского монарха создать общеевропейскую «универсальную империю» встретили ожесточенное сопротивление со стороны французского короля Франциска I. В их противоборстве Италия превратилась в важнейший в стратегическом отношении регион. Весной 1521 г. армия Франциска I вторглась в Северную Италию. Военные действия шли с переменным успехом. Развязка наступила в 1525 г., когда французская армия была разгромлена в битве при Павии, а сам король Франциск I попал в плен (освобожден он был после того, как согласился на отказ от Милана и возвращение Габсбургам Бургундии). Понимая угрозу со стороны усилившейся Испании, итальянские государства попытались создать новую коалицию. Инициатором выступила Венеция, вступившая в переговоры и с Франциском I. В 1526 г. во французском городе Коньяке был заключен союз между Венецией, Папским государством, Генуей, Флоренцией, Миланом и Францией. Протектором Коньякской лиги объявил себя король Англии. Однако создать боеспособную армию итальянцам не удалось. Весной 1527 г. войска Карла V захватили Милан и Рим, подвергнув их страшному опустошению. Не изменился ход войны и после активизации Франции. Первоначально французам удалось отвоевать часть Неаполитанского королевства, осада Неаполя союзным флотом Франции и Венеции окончились неудачей. К тому же во французской армии началась эпидемия чумы. Франция была вынуждена заключить в августе 1529 г. мир в Камбрэ, по которому Карл V получил титул короля Италии и владение Неаполитанским королевством.

Новое военное столкновение Франции и Испании произошло в 1526–1529 гг. и завершилось новой победой Карла V. По условиям Кабрейского мира Франциск I окончательно отказался от притязаний на Италию и сюзеренитета над Фландрией и Артуа. На Болонском соборе 1530 г. папа Климент VII короновал Карла V немецкой и итальянской коронами. Однако мечта Карла о европейской «универсальной империи» оказалась несбыточной. Германские государства втягивались в религиозную конфронтацию. Юго-Восточная Европа оказалась под угрозой турецкого нашествия. В 1536 г. началась и новая франко-габсбургская война. Она длилась всего три года и завершилась присоединением к Франции Савойи и Пьемонта. Правда Франциску I пришлось примириться с окончательным присоединением Милана к империи Габсбургов. Пытаясь развить успех, французский король решился на заключение союза с турками. Объединенный франко-турецкий флот сумел захватить в 1543 г. Ниццу. Однако Карл V во главе сухопутной имперской армии вторгся во Францию. Лишь сложная политическая ситуация в Германии заставила его приостановить военные действия и заключить мир на условиях статус кво.

Во время последней из франко-габсбургских войн (1551–1559) Апеннинский полуостров вновь стал ареной военных действий. Новый французский король Генрих II вмешался в конфликт между Пармой и Папским государством. Он заставил папу отказаться от союза с Карлом V и с помощью турецкого флота захватил остров Корсику. Одновременно французы успешно развивали наступление в Лотарингии. Но закрепиться в Тоскане им не удалось. Попытка поддержать республиканское восстание в Сиене привела к конфликту Франции с Флоренцией. Положение Карла V также становилось все более сложным. В 1556 г. ему пришлось отречься от имперского престола в пользу своего младшего брата, австрийского эрцгерцога Фердинанда I. Пользуясь этой ситуацией, новый папа Павел IV попытался организовать анти-испанскую коалицию. В ответ испанцы вторглись в Папскую область в сентябре 1556 г. и жестко подавили все попытки сопротивления. Генрих II ничем не смог помочь своему союзнику, поскольку его армия была втянута в затяжные военные действия на северной границе Франции.

В 1559 г. Франция и Испания, истощенные длительными войнами, заключили мир. В соответствии с договором, подписанным в Като-Камбрези, Франция лишилась всех своих итальянских завоеваний, за исключением нескольких городов в Пьемонте. Испания утвердила свою гегемонию на Апеннинах и во всем Западном Средиземноморье. Королевство Обеих Сицилий, Миланское герцогство, область Президии (мелкие владения в Тоскане) вошли в состав испанской монархии. Независимость сохранили Папская область, Савойское герцогство (включавшее Савойю, Пьемонт и Ниццу), Генуэзская республика с островом Корсика, Венецианская республика с подвластными ей территориями на восточном побережье Адриатического моря и в Ломбардии, герцогство Тосканское, а также более мелкие герцогства Парма и Пьяченца, Модена, Мантуя, Феррара, Урбино, маркграфство Монферрат, республики Лукка и Сан Марино. Но практически все они в той или иной степени оказались зависимы от Испании.

Опустошительные войны, усиление политической раздробленности, установление иностранного господства самым негативным образом отразились на социально-экономическом развитии итальянского общества. На короткое время установление долгожданного мира создало благоприятную конъюнктуру, но уже с конца XVI в. Италия начала втягиваться в длительную стагнацию практически всех отраслей экономики.

Подъем сельского хозяйства Италии в середине XVI в. был связан преимущественно с экстенсивными факторами. После окончания Итальянских войн быстро увеличивались размеры пахотных земель, усилился приток рабочей силы. Стабилизация внутреннего рынка сбыта способствовала расширению посевного земледелия, стойлового содержания скота, разведения тутовых деревьев. Для решения продовольственной проблемы большое значение имело массовое распространение посевов кукурузы. Однако подъем оказался очень кратким. Уже в первой половине XVII в. многие освоенные земли пришли в запустение. Начался заметный отток сельского населения в города. В течение XVII в. доля горожан в общей массе жителей страны увеличилась с 11 до 16 %, а в густонаселенных северных районах превысила 20 % (при этом пополнялась в основном масса городской бедноты). Южные области полуострова окончательно оказались в роли сельскохозяйственной периферии. Не без влияния Испании здесь происходило возрождение феодальных форм землевладения и землепользования. Преобладающая форма аренды – испольщина – дополнялась разнообразными феодальными платежами и обязанностями в пользу землевладельцев (баналитетные платы, подношения натурой к праздникам, мелиоративные, дорожные, строительные работы и т. д.). В целом, уровень эксплуатации крестьян-арендаторов был чрезвычайно высок. Поскольку в испольную аренду обычно предоставлялся целый хозяйственный комплекс (подере), включавший посевные и пастбищные площади, виноградники и огороды, то издержки его содержания были чрезвычайно велики, а возможность развития товарного монокультурного хозяйства – минимальны. Нередко арендаторы оказывались не в состоянии соблюдать условия договора и попадали в длительную долговую зависимость. В таких случаях они фактически становились прикрепленными к земельным участкам. К тому же в XVII в. огромные земельные площади, принадлежавшие ранее богатым городским коммунам, начали передаваться крупным латифундистам в качестве феодов. Сеньоры использовали все возможные судебные и административные методы для узаконения феодальных повинностей крестьян, в том числе связанных с личной зависимостью. Раннекапиталистические методы хозяйствования, в том числе капиталистическая аренда, в аграрной сфере закреплялись очень медленно.

Схожая динамика была присуща развитию торгово-финансовой и промышленной деятельности. В середине XVI в. наступил период оживления торговых связей. Начало гражданских войн во Франции, нарастание центробежных тенденций в Священной Римской империи, расширение доступа к атлантическим коммуникациям (через Испанию) на некоторое время укрепили роль Италии в международной торговле. В этих благоприятных условиях особенно интенсивно развивалось сукноделие в Венеции и Флоренции, росло шелковое производство в Генуе, Милане, Павии, Мантуе, Болонье. Неаполитанское королевство стало основным поставщиком шелка-сырца. Венеция, Генуя, Флоренция оставались крупнейшими центрами финансовых операций и международной торговли. Венеция сохраняла в XVI в. монополию на вывоз пряностей из стран Ближнего Востока. Генуя играла все большую роль в межрегиональной торговле с Испанией и Португалией, а также Англией и Голландией. Генуэзские банкиры на протяжении нескольких десятилетий даже сохраняли лидирующие позиции на европейском финансовом рынке.

С конца XVI в. торгово-финансовый и промышленный подъем в Италии сменился нарастающим спадом. Исчезла благоприятная конъюнктура на мировом рынке. Итальянская текстильная промышленность проиграла конкурентную борьбу более дешевыми английскими и голландскими сукнами. Переход Франции к политике протекционизма фактически закрыл для итальянцев и этот рынок. Тяжелые последствия, особенно для Южной Италии, имел финансовый и политический кризис Испании, начавшийся на рубеже XVI–XVII вв. В сочетании с ростом влияния турок в Восточном Средиземноморье все это значительно сократило возможности участия итальянских городов в межрегиональной торговле. К тому же венецианский и генуэзский торговый флот уже заметно уступал более современным голландским и английским судам.

Помимо возросшей конкуренции на мировых рынках экономическому спаду в Италии способствовали и внутренние причины. Несмотря на раннее зарождение капиталистических отношений, новый экономический уклад здесь так и не приобрел устойчивые формы. Сохранение цеховой системы и ориентация финансовых кругов на откупную и кредитную деятельность препятствовали накоплению капитала в промышленной сфере и переходу от рассеянной к централизованной мануфактуре. Минимальным оставался и технологический прогресс. Итальянская промышленность все больше вытеснялась на внутренние, локальные рынки и утрачивала привлекательность в качестве источника высоких доходов. Как следствие замедлился и процесс сращивания родовой аристократии, патрициата и разбогатевших выходцев из среды пополанства. Даже анноблированная городская верхушка оказалась проникнута аристократической пренебрежительностью к предпринимательской деятельности и тягой к «благородным» занятиям. Если в XV–XVI вв. сословная структура итальянского общества была очень аморфной и поэтому относительно открытой, то к XVII в. она стала приобретать более дифференцированный характер. В особой степени эта тенденция была характерна для южных районов Италии, где под влиянием Испании насаждалась военно-административная система.