В XIV и первой половине XV в. главным врагом, с которым Литовско-Русскому государству приходилось вести напряженную борьбу, были немцы Прусского и Ливонского орденов. Под Грюнвальдом силы Прусского ордена потерпели страшный разгром, от которого орден не мог уже оправиться. Казимир довершил дело Ягайлы и Витовта, и Торунский мир 1466 г., обусловивший присоединение устья Вислы к Польше и вассальное подчинение ей Пруссии, знаменовал собою устранение с арены борьбы этого давнишнего врага Литвы и Польши. Его место по отношению к Литовско-Русскому государству во второй половине XV и в XVI в. заняли Крымская татарская орда, объединившаяся под властью Гиреев и признавшая над собою власть турок, и новообразовавшееся Московское государство, объединившее в себе всю Северо-Восточную Русь.

Крымские татары стали опустошать южные области Литовско-Русского государства уже при Казимире. В 1482 г. хан Менгли-Гирей взял Киев и сжег его. Под натиском крымцев южные пределы Литовско-Русского государства, при Витовте придвинувшиеся было к Черному морю и устью Днепра и Днестра, отступили на север, к рекам Тясмину (притоку Днепра), Синюхе и Савранке (притокам Южного Буга) и Егорлыку (притоку Днестра). Менгли-Гирей был верным союзником великого князя московского в борьбе его с преемниками Казимира – Александром и Сигизмундом, несмотря на то что добился от них уплаты ежегодных богатых упоминков в размере до 15 тысяч золотых, не считая подарков натурою. Почти ежегодно крымские татары навещали Киевщину, Подолье, Волынь, пробираясь иногда и глубже, в Полесье, жгли, грабили и уводили в плен жителей и скот. Нападения бывали даже несколько раз в году. Преемник Менгли-Гирея Махмет-Гирей, хотя и сделался врагом Москвы, не переставал нападать и на Литовско-Русские земли. Впрочем, отдельные татарские отряды нападали на Литовско-Русскую украйну и помимо воли хана, которого плохо слушались разные князья и мурзы. Так обстояло дело до конца великокняжения Сигизмунда. После разгрома под Могачем в 1526 г. венгров и их союзников Литве и Польше стали угрожать турки. Опасность со стороны турок увеличилась после того, как в начале 1540-х гг. они заняли Венгрию и врезались в середину среднеевропейского христианского мира.

Но особенного напряжения сил потребовала за это время борьба с Москвою. Борьба эта порождена была положением вещей, создавшимся как вне, так и внутри Литовско-Русского государства.

К концу XV в. почти закончилось политическое объединение Северо-Восточной Руси под властью великого князя московского. Этот великий князь как в собственных глазах, так и в общественном мнении стал национальным русским государем, призванным властвовать над всею Русью, в том числе и над тою, которая находилась под властью великого князя литовского. Это национально-политическое притязание не раз выражалось со стороны Москвы в дипломатических переговорах. Венгерскому послу, приезжавшему в Москву мирить Ивана III с его зятем, королем Александром, от имени великого князя заявлялось: «Короли Владислав и Александр – отчичи Польского королевства да Литовской земли от своих предков, а Русская земля от наших предков, из старины, – наша отчина». Наряду с этим, после падения Царьграда в Москве все более и более укреплялась мысль, что великий князь московский – не только единственный правый государь всея Руси, но и единственный православный царь, призванный оберегать и защищать православное христианство. Между тем в державе великого князя литовского православная вера с половины XV в. стала подвергаться гонениям и притеснениям в связи с попытками осуществить ту самую церковную унию, которая заключена была на Флорентийском соборе 1439 г. Эти гонения и притеснения обострили национально-религиозную вражду в недрах Литовско-Русского государства и вызвали среди подвластной Литве Руси тяготение и даже отпадения на сторону единоверной Москвы. Великий князь московский не мог ввиду всего этого оставаться равнодушным, не мог не протянуть руку помощи русским людям Великого княжества, над которыми он и без того считал себя прирожденным государем. Так возгорелась продолжительная, затяжная борьба между Московским и Литовско-Русским государствами.

Мысль об унии римского и греческого закона зародилась в Литовско-Русском государстве еще при Ягайле и Витовте, в эпоху соборного движения на Западе. Для переговоров об этом предмете Витовт, как известно, посылал на Констанцский собор в 1418 г. киевского митрополита Григория Цамблака с несколькими западнорусскими епископами. Но эта миссия не привела ни к каким результатам. Мысль о церковной унии, однако, не умирала в литовских правящих сферах: эта уния представлялась желательною не только в церковных, но и в государственных интересах Великого княжества как средство для более тесного сближения и объединения Руси с Литвою, для уничтожения тяготения Руси к Москве. Благоприятные условия для проведения унии наступили после Флорентийского собора 1439 г., на котором и цареградский патриарх, и русский митрополит Исидор приступили к унии с римскою церковью. Но литовскому правительству помешали на первых порах мятежные движения русских земель Великого княжества, происшедшие вслед за избранием Казимира. Чтобы не давать никакого повода к раздражению Руси, чтобы успокоить русских людей, правительство Казимира поспешило заявить себя благосклонным к старой русской вере. Поставленный собором восточнорусских епископов митрополит Иона был признан в этом сане и в Литовско-Русском государстве. В 1451 г. мы встречаем его обозревающим православные епархии в пределах Великого княжества. Это был тот самый год, когда Казимир объезжал области Великого княжества и подтверждал русским землям своего государства права и вольности.

Вскоре, однако, последовала попытка ввести церковную унию в Западной Руси, и на этот раз по инициативе из Рима. После завоевания Константинополя турками прибыл в Рим цареградский патриарх Григорий Мамма. В бытность его в Риме возобновились старания о подчинении и русской церкви папе. Православных Восточной Руси, ввиду проявленной ими резкой враждебности к унии, решено было до поры до времени оставить в покое. Но за Литовскую Русь сочли возможным приняться ввиду содействия, которое могло в данном случае оказывать ее католическое правительство. По желанию Пия II цареградский патриарх Григорий Мамма посвятил для Литовской Руси особого митрополита Григория Болгарина, бывшего протодиакона при митрополите Исидоре. Григорий, принявший унию, обязался привести к ней и свою паству и получил от папы грамоту к королю Казимиру, в которой папа просил короля о принятии его митрополитом и о содействии в подчинении ему западнорусских епископов. Казимир не осмелился ослушаться папы, несмотря на то что уже выдал грамоту на управление литовскими епархиями митрополиту Ионе, несмотря на уговор свой с великим князем московским Василием – признавать митрополитом только того, кто им обоим будет люб. Под давлением господаря западнорусские епископы признали над собою власть нового митрополита.

Итак, официально западнорусская церковь стала числиться в унии с римскою, раз митрополит и подчиненные ему епископы признали эту унию. Но идея унии плохо воспринималась как православною паствою, так и самими католиками. Десять лет спустя после прибытия митрополита-униата, в 1468 г., король Казимир писал Папе Павлу II, что в Литве и соединенных с нею русских областях обитает «великое множество еретиков и схизматиков, и число их возрастает со дня на день». Король просил у папы дозволения основать как в Литве, так и в западнорусских областях по два монастыря ордена бернардинов, с тем чтобы «братья этих монастырей своею проповедью и жизнью могли приводить тамошних еретиков и схизматиков к единству церкви». С другой стороны, латинское духовенство склонно было смотреть на православных русских людей, даже искавших мира и любви с римскою церковью, как на недоверков и принимать в отношении их разные насильственные меры. Преемник Григория на митрополичьей кафедре Мисаил вместе с некоторыми духовными лицами, князьями и панами греческого закона по этому поводу составил целое послание к Папе Сиксту IV (14 марта 1476 г.). В этом послании русские люди заверяли папу, что они содержат семь Вселенских соборов, «к ним же купно и осмый флорентийский ухваляют», что они исповедуют Святого Духа, «исходяща от Отца прежде, также и Сына единым дуновением». Поэтому они просили папу оградить их от оскорбления латинян, которые клевещут на них, будто они не истинные христиане и не право веруют в Святую Троицу, насильно принуждают их к своему исповеданию, действуя яростью, криком, побоями и мучениями, и т. д. Дело дошло до того, что сам король Казимир по просьбе своего сына Казимира в 1481 г. издал указ, коим запрещалось православным строить новые храмы, восстановлять прежние и поправлять обветшавшие. Такой натиск на православие объясняется тем, что не только православная паства, но и пастыри – митрополит и епископы – не обнаруживали ревности к унии. Уже митрополит Григорий Болгарин, несмотря на то что посвящен был патриархом в Риме, посылал за благословением и утверждением в сане к патриарху в Константинополь. Так же поступали и преемники Мисаила. Что касается самих цареградских патриархов того времени, то они хотя и не прочь были от «святого единения», но не могли осуществить его, так как этому противились их «овцы», ненавидевшие латинян.

Итак, попытка соединения греческого и римского закона в Литовско-Русском государстве вместо мира и любви раздула только религиозно-национальную вражду и ненависть и навлекла на государство внешние опасности. В 1481 г. против короля Казимира составился заговор, во главе которого стали слуцкий князь Михаил Олелькович, его двоюродный брат Федор Иванович Бельский и один из князей Гольшанских. Заговорщики задумали погубить Казимира, а если не удастся сделать это – «отсесть» от Великого княжества со всеми землями по реку Березину и соединиться с Москвою. Заговор этот стоял в прямой причинной связи с распоряжением Казимира относительно православных церквей. Об этом мы имеем свидетельство от сына Казимира, великого князя литовского Александра. В одном из своих писем к брату, польскому королю Яну Альбрехту, вспоминая об этом заговоре, Александр пишет, что князья восстали против их отца не ради чего иного, как только ради веры.

Заговор был своевременно открыт, Михаил Олелькович и князь Гольшанский сложили головы на плахе, а князь Бельский бежал в Москву и остался там навсегда со своим потомством. Уход Бельского был как бы сигналом к отпадению от Литвы и других окраинных князей. Уже в 1487 г. видим на службе в Москве князя Ивана Михайловича Воротынского; в следующем, 1488 г. отступил от Литвы князь Иван Васильевич Белевский. В 1490 г. поддался Москве со своим уделом и уделом брата своего Семена князь Димитрий Федорович Воротынский. Эти переходы пограничных князей вызваны были, по всем данным, натиском со стороны Москвы. Узнав о внутреннем настроении и вражде в Литовско-Русском государстве, Москва стала нападать на пограничные литовские владения. Прямые военные действия начались, как только умер король Казимир. Московский отряд вступил в литовские владения на верхнеокской украйне, сжег города Мценск и Любутск, Мосальск и увел в плен литовских наместников, бояр и многих других людей. В то же время другой отряд вторгался в северные пределы Смоленской земли и занял города Хлепень и Рочагов. Пограничные князья поспешили спасти свое достояние переходом на сторону Москвы. В начале 1493 г. перешел к Москве князь Семен Федорович Воротынский, причем завладел двумя литовскими городами – Серпейском и Мещовском. Литовцы отбили было назад эти города, но московские воеводы взяли у них Мещовск и увели в плен жителей, а Серпейск сожгли и разграбили; взят был также ими и Опаков на Угре. В то же время приехал на службу в Москву князь Михайло Романович Мезецкий и привел пленных двух своих братьев, которых немедленно сослали в Ярославль. Примеру верхнеокских князей последовал и князь Андрей Юрьевич Вяземский. Поссорившись со своими родичами, он отъехал в Москву. Чтобы обеспечить за своим новым слугою его отчину, великий князь приказал своим воеводам занять Вязьму. Воеводы исполнили приказ и привели в Москву вяземских князей и панов. Великий князь пожаловал их же отчинами и велел служить себе. Так Москва отрывала одну волость за другою от Великого княжества Литовского.